本文關(guān)鍵詞：血小板參數(shù)對移植腎功能延遲恢復(fù)的臨床研究

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【摘要】：研究背景：器官移植目前為終末期病變最有效的治療手段,其中,腎移植是開展最早也是目前最成熟的器官移植。隨著腎移植手術(shù)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)展、圍手術(shù)期管理持續(xù)改善及新型免疫抑制藥物的臨床應(yīng)用,移植腎成功率和存活率在不斷提高,術(shù)后并發(fā)癥逐漸成為影響移植物存活的關(guān)鍵因素,其中,移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function DGF)依然是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥,并且盡早診斷和及時治療DGF可使腎移植手術(shù)的成功率和移植腎的長期存活率明顯提高。目前DGF尚無明確的定義,大多數(shù)移植中心將DGF定義為腎移植術(shù)后一周內(nèi)至少需要一次透析治療或者術(shù)后一周血肌酐未下降至400umol/l作為診斷指標(biāo)。DGF可能導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)、移植腎失功,并影響移植腎臟和患者的長期存活率。DGF為多因素共同作用的結(jié)果,主要的病理機(jī)制為缺血再灌注損傷學(xué)說,近年來的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性作用、獲得性免疫因素和炎癥反應(yīng)因素等機(jī)制也參與DGF的發(fā)生發(fā)展。缺血使腎小管內(nèi)皮細(xì)胞由有氧代謝進(jìn)入無氧代謝,直接導(dǎo)致ATP生成減少,剩余ATP迅速分解為次黃嘌呤,細(xì)胞表面Ca2+及Na+-K+泵功能障礙,細(xì)胞內(nèi)Ca超載,細(xì)胞內(nèi)鈣依賴酶如半胱氨酸蛋白酶及內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶等細(xì)胞因子活化,激發(fā)損傷反應(yīng)機(jī)制,形成大量氧自由基,某些黏附分子和趨化因子(如ELR-CXC,IL-8等)表達(dá)增加,啟動細(xì)胞毒性作用和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞膜骨架嚴(yán)重破壞,細(xì)胞凋亡或直接死亡,致使移植物直接或間接的組織損傷。隨著低溫保存和缺血損傷的移植腎血供的恢復(fù),移植物復(fù)溫,無氧代謝轉(zhuǎn)入有氧代謝,一系列因素導(dǎo)致在缺血損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步損傷。首先,在缺血反應(yīng)中大量生成的氧化活性物質(zhì)(主要是氧自由基)在氧化反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為超氧陰離子和過氧化氫,產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的羥自由基,啟動細(xì)胞毒性反應(yīng),破壞正常細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。其次,隨著血流動力學(xué)的改變,瞬間的再灌注血壓導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷,此外,細(xì)胞表面黏附分子和趨化因子表達(dá)進(jìn)一步增加,中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集,釋放氧化活性物質(zhì),啟動炎癥反應(yīng),啟動腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡或直接死亡,而殘留的細(xì)胞碎屑阻塞腎小管腔,導(dǎo)致腎臟內(nèi)壓力升高,移植腎水腫,進(jìn)一步降低腎小球?yàn)V過率,從而改變移植腎血流動力學(xué),減少腎血流,這樣的惡性循環(huán)導(dǎo)致移植物的進(jìn)一步損傷。DGF的主要病理學(xué)表現(xiàn)為移植腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷和壞死,尤其是急性腎小管壞死ATN,在排除AR等其他并發(fā)癥的情況下,大約持續(xù)數(shù)天至數(shù)月的時間,直到壞死的腎小管上皮細(xì)胞再生后DGF逐漸好轉(zhuǎn)。在DGF的病理機(jī)制中,炎癥反應(yīng)扮演了一個重要角色。而近年來的研究發(fā)現(xiàn),在炎癥反應(yīng)中,血小板是一種新發(fā)現(xiàn)的能引起炎癥反應(yīng)的非特異性免疫細(xì)胞。血小板細(xì)胞膜上存在豐富的磷脂酶A2(PLA2),在各種炎癥反應(yīng)因子的作用下能將血小板膜磷脂骨架破壞,釋放代謝產(chǎn)物花生四烯酸�；ㄉ南┧峤�(jīng)各種生化途徑分解代謝后的產(chǎn)物有：脂氧素(LXs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)和血栓烷(TXs)等,其中白三烯和血栓烷促進(jìn)炎癥反應(yīng),是重要的趨化因子,而脂氧素和前列腺素抑制炎癥反應(yīng)。這些生物活性物質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)、白細(xì)胞的趨化和吞噬及血小板活化等具有重要的調(diào)節(jié)作用。此外,PLA2還可使血小板激活因子的化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)?-烷基-2-甘油磷酸膽堿(溶血PAF),溶血PAF能利用乙酰輔酶A(乙酰CoA)提供的乙�；D(zhuǎn)化成PAF。PAF能誘導(dǎo)中性粒白細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集與黏附,增加白細(xì)胞的趨化性及釋放各種炎癥因子,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力,并釋放多種蛋白分解酶和大量活性氧自由基,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。此外,血小板表面還附著有Fc和IgE受體,Fc受體與可溶性免疫復(fù)合物結(jié)合后引起血小板聚集和各種炎癥因子的分泌。近年來,Yate等人研究腎移植后的豚鼠后發(fā)現(xiàn),去WBC和PLT的血液灌注組的豚鼠與全血灌注組相比,去WBC和PLT的血液再灌注組別可明顯加速腎血流流速,此外,肌酐清除率和腎氧耗量也有顯著的提高。許多研究表明血小板在多種疾病中扮演重要角色,血小板引起的炎癥反應(yīng)在心腦血管疾病(包括腦梗塞、心絞痛、缺血性腦病、動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等)以及某些腎病疾病和某些由于免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫性疾病中起重要作用。近年來,我們科研團(tuán)隊(duì)致力于研究非特異性免疫在腎移植術(shù)后各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生中所起的作用。我們發(fā)現(xiàn)血小板參數(shù)指標(biāo)變化與腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生密切相關(guān),DGF的發(fā)生伴隨著相應(yīng)的血小板參數(shù)改變。DGF患者血液中血小板平均容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、大型血小板比值(P-LC R)在腎移植術(shù)后高于未發(fā)生DGF的患者,術(shù)后第7天、第10天和第15天MPV、PDW、P-LCR指標(biāo)對比有顯著差異。腎移植術(shù)后1天受者血小板計數(shù)(PLT)和血小板比容(PCT)逐漸下降,在術(shù)后5天降至最低點(diǎn),然后又緩慢升高,術(shù)后第15天升至最高并明顯高于術(shù)前水平,于術(shù)后第30-60天接近術(shù)前水平。MPV、PDW和P-LCR三項(xiàng)指標(biāo)在術(shù)后1天開始升高,到術(shù)后7天升至最高,與術(shù)前水平有明顯差異,然后逐漸降低至術(shù)后15天接近術(shù)前水平。發(fā)生DGF的腎移植患者移植物常表現(xiàn)出不同程度的腎單位出血傾向,這說明移植后移植物發(fā)生的炎癥反應(yīng)可通過血小板參數(shù)反映出來。這一發(fā)現(xiàn)提示DGF組中因血小板參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致更多的PLT數(shù)量消耗,從而產(chǎn)生血小板活化、骨髓造血活躍的現(xiàn)象。血小板五項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)變化與腎移植術(shù)后AR的發(fā)生發(fā)展過程同樣密切相關(guān),PDW是腎移植受者術(shù)前血小板活化水平的特異性指標(biāo),PDW指標(biāo)越高,患者術(shù)后可能更容易發(fā)生急性排斥反應(yīng)。MPV、PDW和P-LCR是腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)過程中血小板活化的重要指標(biāo),發(fā)生AR的受者術(shù)后6-9d MPV、PDW、P-LCR三項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值基本趨勢平穩(wěn),且均較術(shù)后第5天高,而正常受者則表現(xiàn)為下降趨勢,且均比術(shù)后第5天低。這種變化趨勢的顯著性差異可作為診斷AR發(fā)生的一種簡化輔助手段。我們研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),腎移植受者在移植術(shù)后早期血液檢測中血小板參數(shù)的變化規(guī)律非常明顯,血小板的活化作用與DGF發(fā)生發(fā)展過程關(guān)系密切,但尚未明確血小板參數(shù)在DGF過程中所起的作用。本課題在前文的研究基礎(chǔ)上增加樣本量并進(jìn)一步深化探討血小板五項(xiàng)參數(shù)對移植腎功能延遲恢復(fù)臨床結(jié)局的預(yù)測價值,歸納出有助于早期診斷移植腎功能延遲恢復(fù)的方法,并為今后繼續(xù)深入研究血小板參數(shù)與腎移植其他疾病的關(guān)系提供數(shù)據(jù)和技術(shù)參考。目的：探討血小板五項(xiàng)參數(shù)對移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)臨床結(jié)局的預(yù)測價值。并對有預(yù)測價值的參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行量化,尋找血小板部分參數(shù)對預(yù)測DGF的發(fā)生的研究價值。方法：對本中心330例腎移植術(shù)后患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,其中DGF47例(DGF組),未發(fā)生DGF283例(非DGF組),取受試者腎移植手術(shù)當(dāng)日及DGF確診當(dāng)日外周靜脈血各2mL,采用Sysmex XE2100型全自動血液分析儀及配套進(jìn)口試劑對血小板參數(shù)進(jìn)行測定。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組間的差異,找尋兩組間腎移植術(shù)前和術(shù)后的血小板參數(shù)變化規(guī)律。并以外周血小板數(shù)量(PLT)、大型血小板比值(P-LCR)、血小板平均容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(PCT)為檢驗(yàn)變量,以DGF組和非DGF組為狀態(tài)變量,ROC曲線對腎移植術(shù)后受者血小板五項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行評估分析,研究其對移植腎功能延遲恢復(fù)臨床結(jié)局的預(yù)測價值。并對有預(yù)測價值的參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行量化,探討血小板參數(shù)對預(yù)測DGF的發(fā)生的研究價值。結(jié)果：在腎移植手術(shù)前,DGF組血小板五項(xiàng)參數(shù)水平與非DGF組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),提示移植前2組間血小板各項(xiàng)指標(biāo)及血小板的活化程度處于相同水平。但值得注意的是,在DGF確診當(dāng)日,兩組血小板五項(xiàng)參數(shù)相比具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其中,DGF組PLT和PCT指標(biāo)顯著低于非DGF組(P0.05,P0.02),而P-LCR、MPV、PDW指標(biāo)則明顯高于非DGF組(P=0.01,P0.01,P=0.036),提示血小板在DGF的不同結(jié)局中有一定的變化規(guī)律。在ROC曲線構(gòu)建的分析模型中,外周血中P-LCR、PDW和MPV的曲線下面積AUC分別為0.611、0.603和0.762,均顯著大于機(jī)會參考下面積(P0.05),最佳臨界值分別為34.80%、12.95fl和11.55fl,其中,MPV的敏感度72.7%、特異度75.5%以及youden指數(shù)0.482均處于較高水平,預(yù)測DGF的臨床價值達(dá)到中度(0.7-0.9),AUC均顯著高于P-LCR和PDW(P0.05),提示血小板參數(shù)MPV對臨床DGF預(yù)測價值較高,MPV11.55fl時伴隨有更高的DGF的發(fā)生率。PDW與P-LCR指標(biāo)的敏感度較高,但特異性較低,且AUC較小,提示對DGF有部分參考價值,其中,P-LCR的敏感度為61.9%,特異性為57.4%,youden指數(shù)0.193；PDW的敏感度為68.4%,特異性為50%,youden指數(shù)0.184。并且PDW與P-LCR指標(biāo)同MPV相比亦有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),進(jìn)一步佐證MPV對臨床DGF預(yù)測價值相較于PDW與P-LCR更高,MPV預(yù)測DGF發(fā)生的準(zhǔn)確性更佳。PLT與PCT的AUC為0.37和0.38,與機(jī)會參考下面積比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),并且不同個體的PLT與PCT指標(biāo)差異性較大,這兩項(xiàng)指標(biāo)的干擾因素較多,結(jié)果顯示其對DGF無明顯的預(yù)測價值。結(jié)論：DGF患者血小板五項(xiàng)參數(shù)同無DGF的對照組相比有顯著的差異,發(fā)生DGF時受者術(shù)后的PLT、PCT指標(biāo)明顯低于對照組,而MPV、PDW、P-LCR指標(biāo)則明顯高于對照組,對腎移植術(shù)后早期患者M(jìn)PV、 PDW、P-LCR幾項(xiàng)指標(biāo)變化的監(jiān)測,有助于及早診斷并盡快治療DGF,其中MPV指標(biāo)臨床預(yù)測DGF的價值為中度(0.7-0.9),當(dāng)MPV高于11.55fl時,需警惕患者發(fā)生DGF的風(fēng)險可能性增高。
【關(guān)鍵詞】：移植腎功能延遲恢復(fù) 血小板 血小板平均容積 腎移植
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R699.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 前言15-25
• 參考文獻(xiàn)21-25
• 第一章 血小板參數(shù)對移植腎功能延遲恢復(fù)的臨床研究25-44
• 一. 資料與方法25-33
• 二. 結(jié)果33-38
• 三. 討論38-41
• 四. 結(jié)論41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 第二章 移植腎功能延遲恢復(fù)的臨床研究進(jìn)展44-57
• 一. DGF的定義和轉(zhuǎn)歸44-45
• 二. DGF的病理機(jī)制和危險因素45-47
• 三. DGF的預(yù)測因子47-48
• 四. DGF的預(yù)防和治療進(jìn)展48-52
• 五. 結(jié)語52-53
• 參考文獻(xiàn)53-57
• 縮略詞對照表57-59
• 攻讀碩士學(xué)位期間成果59-60
• 致謝60-62

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1 任雪云;王瑜;張偉偉;;新生兒紅細(xì)胞增多癥血小板參數(shù)的測定及意義[J];濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2009年04期

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本文編號：534656