本文關(guān)鍵詞：小分子化合物HG122抑制去勢抵抗性前列腺癌作用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：前列腺癌(PCa)是長期危害老年男性身體健康的一類惡性腫瘤疾病。西方世界國家經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá),前列腺癌患病率持續(xù)走高,以美國為例,預(yù)計(jì)2015年新發(fā)病率高達(dá)26%,致死率9%,分別為新發(fā)病第一位和致死率第二位的腫瘤疾病。近些年來,我國男性罹患前列腺癌的幾率越來越高,發(fā)病趨向逐年上升,接近西方國家。前列腺癌屬于激素敏感型實(shí)體瘤,早年多采用手術(shù)去勢或者化學(xué)去勢療法治療。該治療的優(yōu)勢在于從根源上阻斷大部分雄激素的合成與分泌,幾乎完全終止雄激素受體信號通路的應(yīng)答,因而多年來成為治療前列腺癌的首選。但是,該療法效果維持時間較短,通常在平均18-24個月后疾病會發(fā)生惡化,進(jìn)展為惡性程度更高的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。AR信號通路在正常前列腺細(xì)胞的生長、增殖以及異常致癌等生理病理過程中發(fā)揮主要調(diào)控功能。雄激素與AR識別、結(jié)合后,啟動靶基因轉(zhuǎn)錄,激活下游多種細(xì)胞信號通路,引起腫瘤細(xì)胞增殖。近年來的研究顯示,AR信號通路在早期前列腺癌進(jìn)展為CRPC的過程中扮演著重要角色,因此靶向AR相關(guān)信號途徑研發(fā)新的CRPC抗癌藥物具有重要意義。本研究中,我們針對AR信號通路,利用Luciferase篩選體系從實(shí)驗(yàn)室的小分子化合物庫中篩選得到一個小分子化合物HG122。HG-122顯著抑制AR信號通路的轉(zhuǎn)錄活性,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對表達(dá)內(nèi)源性AR的CRPC細(xì)胞株的生長和轉(zhuǎn)移存在良好抑制效果,且抑制效果顯著強(qiáng)于其對不表達(dá)內(nèi)源性AR的前列腺癌細(xì)胞株的作用。體內(nèi)通過裸鼠皮下腫瘤模型和裸鼠去勢抵抗性前列腺癌原位模型等實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步驗(yàn)證HG122抑制CRPC的作用。同時,機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)HG122下調(diào)AR轉(zhuǎn)錄信號通路下游靶基因的表達(dá),并促進(jìn)AR蛋白的泛素化降解,但不影響AR本身的基因表達(dá),提示HG122可以通過促進(jìn)AR蛋白降解阻斷AR信號通路,從而抑制CRPC的發(fā)展。本研究比較系統(tǒng)地闡述了新型小分子化合物HG122抗CRPC的功能與機(jī)理,為后續(xù)HG122針對CRPC的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：HG122 去勢抵抗性前列腺癌 腫瘤 雄激素受體
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 文獻(xiàn)綜述11-21
• 1 前列腺癌概述11-15
• 2 AR與雄激素受體信號通路15-17
• 3 抗去勢抵抗性前列腺癌藥物17-21
• 第二章 小分子化合物HG122體外對前列腺癌細(xì)胞活性的影響21-42
• 1 前言21-22
• 2 材料和方法22-32
• 2.1 材料22-24
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法24-32
• 3 結(jié)果與分析32-41
• 3.1 Dual luciferase雙報(bào)告基因系統(tǒng)篩選32-34
• 3.2 HG-122抑制AR+前列腺癌細(xì)胞的增殖34-38
• 3.3 HG-122抑制前列腺癌細(xì)胞遷移38-40
• 3.4 HG-122誘導(dǎo)AR+前列腺癌細(xì)胞凋亡40-41
• 4 討論與小結(jié)41-42
• 第三章 小分子化合物HG122體內(nèi)抑制前列腺癌生長的研究42-58
• 1 前言42
• 2 材料和方法42-50
• 2.1 材料42-45
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法45-50
• 3 結(jié)果與分析50-57
• 3.1 HG-122體內(nèi)抑制皮下CRPC的生長50-53
• 3.2 HG-122體內(nèi)抑制原位CRPC的生長53-57
• 4 討論與小結(jié)57-58
• 第四章 HG-122抑制前列腺癌的分子機(jī)制研究58-72
• 1 前言58
• 2 材料與方法58-66
• 2.1 材料58-61
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法61-66
• 3 結(jié)果與分析66-71
• 3.1 HG-122抑制AR信號通路的轉(zhuǎn)錄活性66-68
• 3.2 HG-122抑制DHT誘導(dǎo)的AR蛋白的高表達(dá)68-69
• 3.3 HG-122通過蛋白酶體途徑抑制AR蛋白的表達(dá)69-71
• 4 討論與小結(jié)71-72
• 第四章 總結(jié)與討論72-74
• 參考文獻(xiàn)74-80
• 附錄一 主要縮略詞中英文對照80-82
• 附錄二 攻讀碩士期間科研工作成果82-84
• 待發(fā)表論文82-83
• 中國發(fā)明專利83-84
• 致謝84

【相似文獻(xiàn)】

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 叢曉楠;小分子化合物HG122抑制去勢抵抗性前列腺癌作用的研究[D];華東師范大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：小分子化合物HG122抑制去勢抵抗性前列腺癌作用的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：453419