目的在腎移植受者中運(yùn)用群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PPK）模型,定量的考察人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、生理生化指標(biāo)、基因多態(tài)性以及聯(lián)合用藥等多種因素對(duì)他克莫司（TAC）藥動(dòng)學(xué)的影響,以期為腎移植受者TAC的劑量調(diào)整提供安全有效的理論依據(jù)。方法收集2015年6月至2019年3月在門(mén)診或住院期間腎移植受者的TAC血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、生理生化指標(biāo)、基因多態(tài)性以及聯(lián)合用藥信息。運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）方法構(gòu)建TAC的PPK模型,通過(guò)向前納入和向后排除法考察性別、年齡、體重、血常規(guī)、肝和腎功能指標(biāo)、基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等多種協(xié)變量對(duì)他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響,應(yīng)用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)法（GOF）、正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法（normalised prediction distribution errors,NPDE）和自舉法（Bootstrap）對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,以均方根誤差（root mean squar error,RMSE）和平均預(yù)測(cè)誤差（mean prediction error,MPE）為評(píng)價(jià)指標(biāo)在外部數(shù)據(jù)集中進(jìn)行外部驗(yàn)證。利用最大后驗(yàn)貝葉斯法（MAPB）評(píng)價(jià)最終模型在已知0,1,2,3,4個(gè)谷濃度監(jiān)測(cè)... 

【文章來(lái)源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

【文章頁(yè)數(shù)】：72 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

各連續(xù)型協(xié)變量散點(diǎn)圖與箱形圖

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文413.7模型的驗(yàn)證3.7.1內(nèi)部驗(yàn)證圖3為最終模型的擬合優(yōu)度（GOF）圖，在谷濃度監(jiān)測(cè)值（OBS）與個(gè)體預(yù)測(cè)值（IPRED）、OBS與群體預(yù)測(cè)值（PRED）的擬合圖中，OBS的散點(diǎn)在y=x線的兩側(cè)呈均勻?qū)ΨQ(chēng)分布，IPRED因考慮了個(gè)體間變異和殘差變異的影響使預(yù)測(cè)偏差小于PRED。條件權(quán)重殘差（CWRES）則在y=0線上下均勻分布，且其值絕大部分分散在-2~2之間，表明最終模型有較好的擬合性。圖3最終模型的GOF圖Fig3Goodness-of-fitplotsofthefinalmodel注：（A）谷濃度監(jiān)測(cè)值（OBS）與個(gè)體預(yù)測(cè)值（IPRED）散點(diǎn)圖；（B）OBS與群體預(yù)測(cè)值（PRED）散點(diǎn)圖；（C）條件加權(quán)殘差（CWRES）與PRED的散點(diǎn)圖；（D）CWRES與時(shí)間的散點(diǎn)圖；（A）和（B）中的黑色實(shí)線表示單位線，（C）和（D）中的黑色實(shí)線和虛線分別表示0位線和CWRES在±2的位置線，紅色實(shí)線為擬合線。

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文42使用自舉法（Bootstrap）在有放回的重新采樣獲得的數(shù)據(jù)集中進(jìn)行模擬得出1000次各參數(shù)的估計(jì)值，參數(shù)估計(jì)值的平均值及95％置信區(qū)間（CI）結(jié)果在表6中。最終模型的參數(shù)估計(jì)值與Bootstrap參數(shù)估計(jì)平均值相似，且估計(jì)值處于Bootstrap法參數(shù)估計(jì)值95％CI之內(nèi)，表明模型的穩(wěn)健性較高。正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差（NPDE）統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的t檢驗(yàn)P值為0.025，F(xiàn)isher方差檢驗(yàn)P值0.848，Shapiro-Wilks檢驗(yàn)P值為0.282，經(jīng)調(diào)整后整體的P值（globaladjustedp-value）為0.075，表明模型預(yù)測(cè)值符合標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布；NPDE可視化檢驗(yàn)在圖2中，NPDE分布與理論分布分位數(shù)圖（圖A）和正態(tài)分布直方圖（圖B）顯示NPDE值符合正態(tài)分布，且NPDE值與時(shí)間（圖C）及NPDE值與群體預(yù)測(cè)值分布圖（圖D）的散點(diǎn)大部分均勻分布在-2至2之間表明最終模型的預(yù)測(cè)性能較好。圖4最終模型的正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差結(jié)果Fig4NPDEresultsofthefinalmodel注：（A）NPDE分布與理論分布分位數(shù)圖;（B）NPDE分布與理論分布（正態(tài)分布曲線）的直方圖;（C）NPDE與時(shí)間的關(guān)系;（D）NPDE與群體預(yù)測(cè)濃度的關(guān)系。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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