【摘要】：背景與目的:特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)目前被認為是一種自身免疫性足細胞病。對于特發(fā)性膜性腎病的治療,包括一般支持治療、免疫抑制劑治療、并發(fā)癥的防治。對于應用非免疫抑制劑支持治療不能自發(fā)緩解的患者,則應給予免疫抑制劑治療。而目前用于IMN治療的免疫抑制劑主要有糖皮質(zhì)激素、烷化劑、抗代謝藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素等。2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)發(fā)表的《腎小球腎炎臨床實踐指南》,基于循證醫(yī)學對IMN的治療提供了指導建議。雖然應用傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種免疫抑制劑治療IMN取得了療效,且糖皮質(zhì)激素與烷化劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI)的組合已被證明能有效地誘導具有持續(xù)性蛋白尿的IMN緩解。然而,仍有30%的IMN患者為難治性或免疫抑制劑依賴性。根據(jù)日本衛(wèi)生勞動和福利部資助的腎臟病進展研究小組報告,10-12%的原發(fā)性腎病綜合征屬于難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome,RNS),而在成人RNS中最常見的是特發(fā)性膜性腎病(占40%)。因此,對于難治性特發(fā)性膜性腎病的治療成為臨床上治療重點及難點�；诖吮尘�,本研究采取回顧性分析方法,以難治性特發(fā)性膜性腎病患者為研究對象,評估糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司(Tacrolimus)、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)多靶點治療難治性IMN的療效和安全性,以期為難治性imn的治療提供新的思路。方法:采用回顧性研究方法,納入2011年1月1日至2016年1月30日于鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院,結(jié)合臨床特征及腎穿刺活檢確診的imn患者516例。排除未規(guī)律隨訪患者136例、腎穿刺后接受保守治療者63例、估算腎小球濾過率(egfr)≤60ml·min-1·(1.73m2)-1患者14例、嚴重肝功能異�；颊�8例、糖代謝異�；颊�27例、嚴重肺部感染患者11例、接受激素或免疫抑制劑治療后緩解者185例,最終納入72例難治性imn患者。納入患者男女比例為49/23,平均年齡為(44.7±10.5)歲。納入的研究對象接受激素聯(lián)合他克莫司(fk506)、霉酚酸酯(mmf)的多靶點免疫抑制療法進行治療。以研究對象接受多靶點治療為基線時間點,記錄納入對象基線資料,包括人口學資料以及實驗室資料。對患者進行治療隨訪,分別記錄患者應用多靶點治療后1個月、2個月、3個月、6個月、8個月、10個月、12個月的實驗室資料,包括收縮壓(sbp)、舒張壓(dbp)、白細胞(wbc)、血紅蛋白(hb)、血小板(plt)、血糖(glu)、膽固醇(tcho)、甘油三酯(tg)、血清白蛋白(alb)、血肌酐(scr)、24小時尿蛋白(24h-up)、估算腎小球濾過率(egfr)、fk506血藥濃度。分析患者治療期間臨床指標變化情況,并根據(jù)患者緩解情況評價多靶點免疫抑制劑治療療效。同時根據(jù)血清抗pla2r抗體分為抗體陽性組及陰性組,分析兩組患者緩解情況有無差異。記錄患者隨訪期間出現(xiàn)的不良事件,評價多靶點免疫抑制治療的安全性。結(jié)果:1研究對象基線資料本研究共納入72例難治性imn患者,男女比例為49/23,平均年齡為(44.7±10.5)歲。72例研究對象中抗磷脂酶a2受體(pla2r)抗體陽性患者56例(77.8%)。納入對象的基線24小時尿蛋白為5.02(3.52,6.85)g,血清白蛋白水平為(27.61±7.02)g/l,血清肌酐為(86.22±13.89)mmol/l,egfr為(87.06±18.62)ml·min-1·(1.73m2)-1。2研究對象接受多靶點免疫抑制療法前治療情況42例(58.4%)患者曾應用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種免疫抑制劑治療,30例(41.6%)患者曾先后應用過兩種方案進行治療。3治療隨訪過程中患者臨床指標變化情況3.1患者的24小時尿蛋白呈下降趨勢,隨訪1個月時,患者的24h-up為4.21(3.11,5.74)g,較治療前降低(p0.05),隨訪2、3、6、8、10、12個月時24h-up分別為3.75(2.14,5.15)g、3.09(1.05,4.87)g、1.38(0.23,3.43)g、0.84(0.19,2.87)g、0.49(0.12,2.28)g、0.29(0.07,1.48)g,較治療前明顯降低(p0.01)。3.2患者的血清白蛋白呈上升趨勢,隨訪1個月時,患者的血清白蛋白為(30.43±5.94)g/l,較治療前升高(p0.05),隨訪2、3、6、8、10、12個月時血清白蛋白分別為(31.18±5.40)g/l、(34.96±5.39)g/l、(37.86±4.03)g/l、(38.25±3.67)g/l、(39.92±3.64)g/l、(41.39±4.78)g/l,較治療前明顯升高(p0.01)。3.3至隨訪10個月時,患者的甘油三酯較治療前降低(p0.05),而至隨訪12個月時,患者的膽固醇及甘油三酯均較治療前降低(p0.05)。3.4患者在治療過程中白細胞、血紅蛋白、血小板、血糖、肌酐、估算腎小球濾過率穩(wěn)定,各指標與治療前差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。4研究對象臨床緩解情況4.1在治療過程中,72例患者中共有59例獲得緩解,總體有效率為81.9%(59/72),其中第1、2、3、6、8、10、12個月分別有15、29、35、55、56、54、53例患者獲得緩解,緩解率分別為20.8%、40.3%、48.6%、76.4%、77.8%、75.0%、73.6%。入選患者在治療第1、2、3、6、8、10、12個月時,分別有2、6、11、24、29、34、37例患者獲得完全緩解,完全緩解率分別為2.8%、8.3%、15.3%、33.3%、40.3%、47.2%、51.4%。4.272例難治性imn患者中,56例(77.8%)患者血清抗pla2r抗體陽性,16例(22.2%)患者血清抗體陰性。56例抗體陽性患者治療隨訪第1、2、3、6、8、10、12個月的緩解率分別為17.9%、33.9%、41.1%、73.2%、76.8%、73.2%、73.2%。16例抗體陰性患者治療隨訪第1、2、3、6、8、10、12個月緩解率分別為31.3%、62.5%、75.0%、87.5%、81.3%、81.3%、75.0%�？贵w陽性組與抗體陰性組緩解率在隨訪2個月、3個月差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),3個月之后差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。5研究對象復發(fā)情況59例獲得緩解的患者隨訪過程中,1例患者在治療第10個月時失隨訪,余58例患者均進行規(guī)律隨訪。5例(8.6%)患者出現(xiàn)蛋白尿復發(fā),其中1例患者達到完全緩解后復發(fā),該患者在隨訪第12個月時復發(fā)。4例患者達到部分緩解后復發(fā)。6不良事件隨訪期間,72例研究對象中共有11例患者發(fā)生了17次不良事件,其中震顫8例(47.1%)、感染5例(29.4%)、血糖升高2例(11.7%)、肌酐升高1例(5.9%)、肝酶升高1例(5.9%)。其中5例感染患者中包括肺部感染3例(17.6%)、皮膚真菌感染1例(5.9%)、泌尿系感染1例(5.9%)。這些患者在經(jīng)過對癥處理及調(diào)整藥物劑量后癥狀均得到緩解。結(jié)論:1.多靶點免疫抑制劑療法可以提高難治性特發(fā)性膜性腎病患者的緩解率,副作用小,為臨床難治性特發(fā)性膜性腎病的治療提供了新思路。2.多靶點免疫抑制劑療法可更快的誘導血清抗PLA2R抗體陰性的患者達到緩解。
【圖文】：

結(jié) 果1 研究對象基線資料納入 2011 年 1 月 1 日至 2016 年 1 月 30 日于鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院，結(jié)合臨床特征及腎穿刺活檢確診的 IMN 患者 516 例。排除未規(guī)律隨訪患者 136 例、腎穿刺后接受保守治療者 63 例、估算腎小球濾過率（eGFR）≤60ml·min-1·(1.73m2)-1患者 14 例、嚴重肝功能異�；颊� 8 例、糖代謝異�；颊�27 例、嚴重肺部感染患者 11 例、接受激素或免疫抑制劑治療后緩解者 185 例，最終納入 72 例難治性 IMN 患者。男女比例為 49/23，，平均年齡為（44.7±10.5）歲。納入對象的基線 24 小時尿蛋白為 5.02（3.52,6.85）g，血清白蛋白水平為（27.61±7.02）g/L，血清肌酐為（86.22±13.89）mmol/L，eGFR 為（87.06±18.62）ml·min-1·(1.73m2)-1。72 例研究對象中，56 例（77.8%）患者血清抗 PLA2R 抗體陽性。納入的研究對象病理分期多為Ⅱ期，僅有 1 例Ⅲ期，無Ⅳ期患者。（見圖 1、表 1）

注：72 例難治性 IMN 患者尿蛋白呈下降趨勢，P<0.05。圖 2 治療隨訪過程中 72 例患者 24h-UP 變化情況1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 隨訪時間（月）
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R692

【參考文獻】

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本文編號：2550458