【摘要】：不孕不育嚴(yán)重影響了人類的生殖健康,全球范圍內(nèi)的育齡夫婦中有10%-15%存在生育困難,其中由男性因素導(dǎo)致的約占30-55%。男性不育多是由精子生成障礙導(dǎo)致的,其中原發(fā)性非梗阻性無(wú)精子癥(Non-obstructive Azoospermia, NOA)是影響較為嚴(yán)重的一種表現(xiàn)形式,其發(fā)病率約占男性總數(shù)的1%,我國(guó)的男性不育患者中有近四分之一是NOA導(dǎo)致的。NOA是一種由于無(wú)法正常產(chǎn)生精子從而導(dǎo)致射出的精液中不能發(fā)現(xiàn)精子的嚴(yán)重影響生殖功能的疾病,臨床上排除輸精管梗阻、逆行或無(wú)法射精等原因之后,三次連續(xù)射精的精液中都沒有通過(guò)顯微鏡鏡檢發(fā)現(xiàn)精子的患者被診斷為NOA。在男性不育的諸多影響因素中,遺傳因素約占15-30%。近年來(lái)隨著遺傳學(xué)研究方法的快速發(fā)展,DNA拷貝數(shù)變異(Copy Number Variations, CNV)逐漸被人們關(guān)注。CNV是一種長(zhǎng)度在數(shù)千堿基對(duì)(Kb)到數(shù)百萬(wàn)堿基對(duì)(Mb)之間的一種大片段拷貝數(shù)改變引起的結(jié)構(gòu)變異。由于CNV覆蓋的區(qū)域大且通常包含了大量的基因、突變位點(diǎn)以及一些功能性元件,攜帶大量遺傳信息,有研究報(bào)道CNV所能解釋的表達(dá)差異與SNP解釋的表達(dá)差異是相互獨(dú)立的,兩者幾乎沒有重疊,提示CNV可以作為SNP研究的互補(bǔ),肯定了CNV的研究?jī)r(jià)值。由于目前尚沒有中國(guó)人群大樣本的CNV研究,因此本研究第一部分在中國(guó)男性NOA患者中開展了全基因組拷貝數(shù)變異研究,并結(jié)合后期獨(dú)立樣本的驗(yàn)證來(lái)證實(shí)初篩階段發(fā)現(xiàn)的中國(guó)人群NOA相關(guān)的拷貝數(shù)變異區(qū)域,促進(jìn)NOA的防治具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study, GWAS)不同于以往的候選基因研究,不需要在研究之前提出病因假設(shè),該研究是通過(guò)高密度芯片來(lái)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模系統(tǒng)性的篩查從而發(fā)現(xiàn)潛在的致病位點(diǎn)。GWAS研究通常采用大樣本對(duì)全基因組范圍內(nèi)的單核苷酸變異進(jìn)行初篩,并輔以多階段多中心的獨(dú)立驗(yàn)證。但GWAS研究也存在一定的局限性,通常僅納入常染色體上的SNP位點(diǎn),忽略了性染色體上所攜帶的基因信息。在研究男科學(xué)疾病時(shí),Y染色體起著性別決定作用,因此對(duì)于研究NOA這類男性特有的疾病時(shí),忽略Y染色體上的遺傳信息可能會(huì)對(duì)NOA的病因?qū)W研究帶來(lái)一定程度的影響�！癥染色體單倍群”是針對(duì)Y染色體開展的單倍群研究,本課題組前期在東亞人群的研究中發(fā)現(xiàn)Y染色體單倍群K*可能承受更高的男性不育的風(fēng)險(xiǎn)。而Y染色體單倍群03e*表現(xiàn)出的則是保護(hù)作用。基于Y染色體功能的多樣性,我們推斷出Y染色體單倍群K*和單倍群03e*可能伴隨基因調(diào)控原件在精子發(fā)生過(guò)程中起著危害或保護(hù)作用。作為遺傳背景中一個(gè)主要的因素,Y染色體單倍群可能是一些表型的變異,例如SNPs的一個(gè)基礎(chǔ)�，F(xiàn)有的關(guān)聯(lián)研究?jī)H僅考慮了Y染色體或者僅僅考慮了常染色體,這會(huì)導(dǎo)致不同研究人群甚至相同的研究人群結(jié)果的不一致性。因此,為了排除疾病關(guān)聯(lián)分析中遺傳背景的影響,本研究的第二部分主要研究常染色體多態(tài)性位點(diǎn)與NOA關(guān)聯(lián)研究以及常染色體多態(tài)性位點(diǎn)與Y染色體單倍群結(jié)果的交互分析,本研究結(jié)果對(duì)于深入闡述人類常染色體多態(tài)性與Y染色體單倍群的交互作用在精子發(fā)生過(guò)程中的作用及其可能的遺傳機(jī)制有著重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義,最終為不育癥的診斷和治療提供新的途徑和方法。第一部分中國(guó)男性非梗阻性無(wú)精子癥全基因組拷貝數(shù)變異研究本課題組前期曾參與了高加索人群無(wú)精子癥全基因組SNPs和CNVs研究,發(fā)現(xiàn)了2名患者存在位于染色體9p24.3區(qū)域的DMRT1基因的拷貝數(shù)缺失,且后期在本課題組提供的中國(guó)漢族男性NOA樣本中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)3名男性存在該基因的拷貝數(shù)缺失。該研究結(jié)果提示DMRT1基因的拷貝數(shù)缺失可能是人類精子發(fā)生障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素。由于該項(xiàng)研究的初篩人群為323例高加索無(wú)精子癥患者,并不能揭示中國(guó)漢族男性的拷貝數(shù)變異情況,因此,本研究第一部分采用大樣本多階段的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì),對(duì)中國(guó)漢族男性進(jìn)行拷貝數(shù)變異的全基因組關(guān)聯(lián)分析,進(jìn)一步篩查中國(guó)人群無(wú)精子癥拷貝數(shù)變異的相關(guān)致病基因,隨后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證,以期證實(shí)初篩階段發(fā)現(xiàn)的中國(guó)人群NOA相關(guān)的拷貝數(shù)變異區(qū)域。我們假設(shè)結(jié)構(gòu)重組的熱點(diǎn)區(qū)域是分散在整個(gè)基因組的,這些重組熱點(diǎn)區(qū)域會(huì)導(dǎo)致罕見的CNV發(fā)生,繼而導(dǎo)致嚴(yán)重的不育。為了證實(shí)這個(gè)假設(shè),本研究采用全基因組Affymetrix 6.0芯片在1,000例NOA患者和1,703例有生育史的男性對(duì)照樣本中進(jìn)行全基因組拷貝數(shù)變異初篩。采用Affy6CNV分析軟件對(duì)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制以及CNV的鑒定,研究結(jié)果支持了我們的假設(shè),即精子發(fā)生是受到整個(gè)基因組的遺傳變異調(diào)節(jié)的。X染色體尤其富集了很多調(diào)節(jié)精子發(fā)生的基因,X染色體上罕見的大于100Kb的缺失在病例組中的出現(xiàn)頻率是對(duì)照組的2倍(OR=2.05,P=0.01)。在整個(gè)基因組中,我們發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)單次的拷貝數(shù)變異在病例組中的頻率是對(duì)照組的2.4倍(P0.02)。并且發(fā)現(xiàn)117個(gè)基因,例如SYCE1,包含了47個(gè)重組熱點(diǎn),很大程度上會(huì)導(dǎo)致基因組紊亂從而導(dǎo)致不育。隨后采用7900HT Realtime-PCR儀對(duì)初篩結(jié)果進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證,采用AccuCopy多重基因拷貝數(shù)檢測(cè)試劑盒進(jìn)行擴(kuò)大樣本驗(yàn)證,擴(kuò)大樣本驗(yàn)證階段的納入了1,500例NOA患者和有生育史的1,600例健康男性對(duì)照。其中常染色體MAST2基因僅在3例初篩樣本中發(fā)生拷貝數(shù)重復(fù),在驗(yàn)證階段病例中發(fā)現(xiàn)11例拷貝數(shù)重復(fù),對(duì)照中存在1例拷貝數(shù)重復(fù)(P5×10-5)。我們的研究結(jié)果證明了不僅僅是Y染色體,整個(gè)基因組的突變都會(huì)影響精子發(fā)生。其中Y染色體的變異對(duì)疾病的影響是最大的,其次是X染色體,最后是常染色體。并且發(fā)現(xiàn)在染色體上的某個(gè)區(qū)域表現(xiàn)出罕見CNV在病例組相較于對(duì)照組存在富集現(xiàn)象。這些研究結(jié)論豐富了我們對(duì)于精子發(fā)生的理解,更可以對(duì)以后的診斷和治療提供精確的靶點(diǎn)。第二部分中國(guó)男性非梗阻性無(wú)精子癥Y染色體單倍群與全基因組單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)交互作用研究由于GWAS通常是對(duì)常染色體上的單個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的研究,忽略了大片段的結(jié)構(gòu)變異以及性染色體上的多態(tài)位點(diǎn),因此,本文的第一部分通過(guò)對(duì)芯片中的拷貝數(shù)變異情況進(jìn)行分析,得到了與NOA發(fā)生有關(guān)的拷貝數(shù)變異情況；本文的第二部分開展了常染色體多態(tài)性與NOA的關(guān)聯(lián)研究,并進(jìn)一步結(jié)合Y染色體單倍群的信息,深入挖掘常染色體多態(tài)性與Y染色體單倍群的交互作用。前期已有男性不育的全基因組關(guān)聯(lián)研究報(bào)道,但是由于樣本量較小,且是在歐洲人群中開展的,研究結(jié)果較為局限,因此有必要在中國(guó)漢族男性人群中開展一項(xiàng)大樣本的GWAS以尋找新的NOA易感位點(diǎn)。我們?cè)谥袊?guó)人群中開展了多階段的NOA病例對(duì)照研究,第一階段采用Affymetrix 6.0芯片在1,000例NOA患者和1,703例有生育史的男性對(duì)照樣本中進(jìn)行初篩。隨后通過(guò)兩階段擴(kuò)大樣本驗(yàn)證對(duì)初篩結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,第一階段驗(yàn)證樣本為1,180例病例和2,082例對(duì)照,基因型分析采用的是TaqMan Openarry等位基因分型技術(shù)。第二階段驗(yàn)證樣本為766例病例和1,995例對(duì)照,基因型分析采用TaqMan基因分型平臺(tái)。兩階段驗(yàn)證結(jié)果顯示PRMT6(位于1p13.3區(qū)域的rs12097821), PEX10(位于1p36.32區(qū)域的rs2477686)和SOX5(位于12p12.1區(qū)域的rs10842262)驗(yàn)證成功,這些位點(diǎn)與NOA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān),提示這些遺傳變異可以作為中國(guó)漢族男性NOA潛在的易感標(biāo)志物。本課題組前期在東亞人群的研究中發(fā)現(xiàn)Y染色體單倍群K*可能承受更高的男性不育的風(fēng)險(xiǎn)。而Y染色體單倍群03e*表現(xiàn)出的則是保護(hù)作用�；赮染色體功能的多樣性,我們推測(cè)Y染色體單倍群K*和單倍群03e*可能是伴隨著基因調(diào)控原件在精子發(fā)生過(guò)程中發(fā)生危害或保護(hù)作用。作為遺傳背景中一個(gè)主要的因素,Y染色體單倍群可能是一些表型的變異,例如SNPs的一個(gè)基礎(chǔ)�，F(xiàn)有的關(guān)聯(lián)研究通常僅考慮了Y染色體或僅考慮了常染色體,這會(huì)導(dǎo)致不同研究人群甚至相同的研究人群結(jié)果的不一致性。因此,為了排除疾病關(guān)聯(lián)分析中遺傳背景的影響,本研究第二部分對(duì)所有樣本進(jìn)行Y染色體單倍群分型工作,在此基礎(chǔ)上采用大樣本病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì),將全基因組關(guān)聯(lián)研究的多態(tài)性結(jié)果與人類遺傳背景Y染色體單倍群資料相結(jié)合。Y染色體具有較高的遺傳變異性且在性別決定及精子發(fā)生方面都起到重要作用。因此,為了研究Y染色體單倍群能否影響常染色體變異的效應(yīng),我們?cè)?,000個(gè)NOA患者和1,703個(gè)有生育史的男性對(duì)照GWAS研究的基礎(chǔ)上,通過(guò)交互作用來(lái)研究?jī)烧叩年P(guān)聯(lián)。通過(guò)Logistic回歸模型,我們發(fā)現(xiàn)03e*單倍型在精子發(fā)生過(guò)程中起到保護(hù)作用(OR=0.68,95%CI=0.52-0.89；P=5.55×10-3),隨后,我們探索了03e*單倍型與常染色體上的多態(tài)性位點(diǎn)之間的潛在交互作用,我們的結(jié)果顯示在NOA患者中03e*單倍型與rs11135484位點(diǎn)之間存在協(xié)同交互作用(OR=2.07,尸=9.89x10-5)。此外,生物信息學(xué)分析顯示那些顯著的SNP位點(diǎn)所在的基因大多富集在免疫相關(guān)通路。這是首個(gè)在全基因組水平研究Y染色體單倍群與常染色體多態(tài)性之間交互作用的研究。本研究結(jié)果對(duì)于深入闡述人類常染色體多態(tài)性與Y染色體單倍群的交互作用在精子發(fā)生過(guò)程中的作用及其可能的遺傳機(jī)制有著重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義,揭示了無(wú)精子癥的部分發(fā)病原因,也為男性不育的致病機(jī)制提供了新的啟示,最終為不育癥的診斷和治療提供新的途徑和方法。
【圖文】：

圖－８邋Ａｆｆｙ６．０巧片巧據(jù)主成分分析逡逑拷貝數(shù)變異結(jié)果逡逑對(duì)ＣＮＶ水平及樣本水平的質(zhì)量控制之后，在ＣＮＶ現(xiàn)４９，８０６個(gè)ＣＮＶｓ，１，６６１個(gè)對(duì)照中發(fā)現(xiàn)８５，１７３個(gè)Ｃ嘗試了對(duì)初篩發(fā)現(xiàn)的Ｙ染色體ＣＮＶｓ，Ｘ染色體ＣＮ驗(yàn)證。Ｙ染色體重組被認(rèn)為是無(wú)精子癥發(fā)生的重要因篩查已經(jīng)成為男性不育的臨床篩查流程之一，等臂無(wú)精子癥致病因素，其在芯片中產(chǎn)生的信號(hào)類似大者和１個(gè)對(duì)照的芯片結(jié)果中發(fā)現(xiàn)存在等臂雙著絲粒Ｙ后的Ｙ染色體分析中我們剔除了這幾個(gè)樣本，全基所示。逡逑

４．重要拷貝數(shù)變異驗(yàn)證結(jié)果逡逑我們選擇了２５個(gè)ＣＮＶ采用ｑＰＣＲ技術(shù)在初篩發(fā)現(xiàn)拷貝數(shù)變異的所有樣本中逡逑進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，，如表－１０。其中２２個(gè)與我們初篩結(jié)果完全一致，其余３個(gè)驗(yàn)證失敗。逡逑驗(yàn)證階段采用引物序列如表－１１，技術(shù)驗(yàn)證ＣＮＶｓ的結(jié)果見表－１２。逡逑４１逡逑
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R698.2

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6 溫子娜;CR16在睪丸組織中的表達(dá)及其與無(wú)精子癥發(fā)病相關(guān)性的初步探討[D];華中科技大學(xué);2010年

7 張浩;血清抑制素-B在無(wú)精子癥診斷中的價(jià)值（附67例病例報(bào)告）[D];吉林大學(xué);2008年

8 夏春娟;超聲成像技術(shù)在無(wú)精子癥患者病因診治中的應(yīng)用價(jià)值[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

9 張華俊;養(yǎng)精膠囊治療DAZ基因缺失所致無(wú)精子癥的臨床價(jià)值[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

10 李銳;~（60）Co-γ照射雄性小鼠建立無(wú)精子癥動(dòng)物模型[D];鄭州大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2537944