【摘要】：研究背景 據(jù)世界衛(wèi)生組織評估，世界上平均每7對夫婦中就有一對夫婦存在生殖障礙，在我國約有10%～15%的夫婦受到不孕不育的困擾，其中男方因素引起的不育約占50%，半個多世紀(jì)以來，人類精液質(zhì)量顯著下降，精子生成障礙已成為男性不育最常見的病因。在精子生成障礙患者中大約有30%是由于遺傳因素引起，主要包括染色體異常、Y染色體微缺失以及相關(guān)基因的變異等。 1976年Tiepolo等發(fā)現(xiàn)在Y染色體長臂1區(qū)1帶（Yq1.1）存在著控制精子生成的基因—無精子因子AZF（Azoospermia Factor, AZF），現(xiàn)已將AZF區(qū)劃分為AZFa、AZFb及AZFc三個區(qū)。其中以AZFc區(qū)缺失率最高，且臨床表型多樣，介于無精子癥到嚴(yán)重少精子癥之間，AZFa區(qū)缺失常表現(xiàn)為唯支持細(xì)胞綜合征（Sertoli cell only syndrome, SCOS），AZFb區(qū)表現(xiàn)為生精阻滯。當(dāng)前，對于Y染色體微缺失檢測，在STS位點(diǎn)選擇上，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室選用歐洲男科協(xié)會(EAA)和歐洲分子遺傳實(shí)驗(yàn)質(zhì)控協(xié)作網(wǎng)(EMQN)推薦的6個位點(diǎn)，然而，許多特殊病例及部分缺失的發(fā)現(xiàn)需進(jìn)一步擴(kuò)大篩查位點(diǎn)，以明確判斷Y染色體微缺失斷點(diǎn)位置及缺失模式。在精子濃度上，當(dāng)前的研究主要集中于無精子癥及嚴(yán)重少精子癥(精子濃度5×106/ml)，而未將精子濃度進(jìn)一步細(xì)分，，如對極重度少精子癥（0精子濃度1×106/ml）和輕中度少精子癥（5×106/ml 精子濃度15×106/ml）的研究。在家系研究上，主要集中于通過輔助生殖技術(shù)后子代的生育情況，而對自然生育情況報道少見。同時由于研究人群的地理位置和種族不同，以及研究群體的數(shù)量、入選標(biāo)準(zhǔn)以及檢測方法不同，Y染色體微缺失在不同國家及地區(qū)的發(fā)生率存在差異。本論文針對以上問題進(jìn)行探討，旨在明確東北地區(qū)不同精子濃度下特發(fā)性不育患者Y染色體微缺失發(fā)生率及缺失類型，確認(rèn)自然生育下Y染色體微缺失來源，同時增加篩查位點(diǎn)，明確斷點(diǎn)位置及缺失模式。最終，為中國東北地區(qū)男性不育患者的遺傳咨詢提供重要的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 研究方法 研究對象為2008～2013年期間于吉林大學(xué)各臨床醫(yī)院因特發(fā)性無精及少精就診的東北地區(qū)男性不育患者1601例，包括無精子癥1184例，年齡29±5歲，少精子癥417例，年齡30±6歲，對研究對象采用問卷調(diào)查、常規(guī)查體，利用染色體G顯帶技術(shù)分析染色體核型，電化學(xué)發(fā)光法檢測血清生殖激素，多重PCR擴(kuò)增技術(shù)檢測Y染色體微缺失，同時對缺失患者進(jìn)行家系隨訪研究。 研究結(jié)果 1.1601例受檢樣本共檢出139例Y染色體微缺失，缺失率為8.68%，其中精子濃度0～1×106/ml組缺失率最高（20.83%），其次為無精子癥組(8.87%)、精子濃度1～5×106/ml組（8.51%）及精子濃度5～15×106/ml組（1.11%）。在缺失類型上，以AZFc區(qū)缺失所占比率最高（75.34%）。 2.不同類型的Y染色體微缺失患者中，生殖激素呈現(xiàn)高FSH、LH及低T水平，尤其以AZFc區(qū)缺失及AZFb+c區(qū)缺失較典型。 3.共招回26例Y染色體微缺失家系，2例AZFa、4例AZFb及3例AZFb+c區(qū)缺失家系均為新生突變；17例AZFc區(qū)缺失家系中，4例為自然遺傳，遺傳率為23.53%，突變率為76.47%（13/17），且新生突變患者與自然遺傳患者睪丸體積，生殖激素水平無明顯差別。 4.通過斷點(diǎn)序列比對分析，共發(fā)現(xiàn)6種AZFc區(qū)缺失模式，其中模式B：sY1161(+)、sY1197(+)、sY1191(-)、sY1291(-)、sY152(-)、sY254(-)、sY255(-)、sY1206(-)、sY1054(-)、sY157(+)、sY1201(+)所占比率最高，近遠(yuǎn)端缺失斷點(diǎn)分別位于b2擴(kuò)增子及b4擴(kuò)增子。 5.發(fā)現(xiàn)2例AZFb+c區(qū)部分缺失的少精子癥患者，近端斷裂點(diǎn)位于擴(kuò)增子u1內(nèi)，遠(yuǎn)端斷裂點(diǎn)分別定位于回文結(jié)構(gòu)P1及P2的遠(yuǎn)端，缺失模式分別為IR4/diatalP2及IR4/diatalP1。 研究結(jié)論 1.東北地區(qū)特發(fā)性男性不育患者中，精子濃度0～1×106/ml組Y染色體微缺失率最高，缺失類型以AZFc區(qū)缺失為主。 2.特發(fā)性男性不育患者若呈現(xiàn)高FSH、LH水平和低T水平，建議行Y染色體微缺失檢測。 3. AZFc區(qū)完全缺失患者可自然生育，并將缺失垂直遺傳；AZFc區(qū)部分缺失存在擴(kuò)大為全缺失的風(fēng)險，進(jìn)一步加重生精障礙。 4.在AZF各區(qū)近遠(yuǎn)端新增篩查位點(diǎn)，可以明確部分缺失和完全缺失，有助于臨床上對生精障礙程度的評估及治療。
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【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R698.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2404926