【摘要】：第一部分前瞻性研究腎細(xì)胞癌EZH2的表達(dá)水平及其活性對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)目的：已有報(bào)道EZH2和多種腫瘤的侵襲性生物學(xué)行為相關(guān)。本研究中,我們探索腎癌術(shù)后EZH2的表達(dá)水平與腎癌臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)性。方法：我們分析本研究所373例腎癌病人EZH2和H3K27me3的表達(dá)水平。通過Kaplan-Meier分析總生存期和無(wú)病生存期。應(yīng)用Cox回歸的方法分析EZH2和H3K27me3表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性。通過ROC曲線方法對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性分析。結(jié)果：高表達(dá)水平的EZH2和腎癌不良預(yù)后相關(guān),特別是進(jìn)展期腎癌,可作為無(wú)病生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因子。H3K27me3與EZH2相比,不能作為腎癌獨(dú)立預(yù)后因子。H3K27me3表達(dá)水平和EZH2并不完全一致,可能與多梳抑制復(fù)合物2亞基間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。聯(lián)合EZH2表達(dá)水平和TNM分期無(wú)論對(duì)無(wú)病生存期還是總生存期的預(yù)測(cè)都優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用EZH2或TNM分期。結(jié)論：腎癌中EZH2的表達(dá)水平可增強(qiáng)TNM分期系統(tǒng)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè),為晚期腎癌更好的個(gè)性化治療提供新的方向。第二部分EZH2通過表觀抑制E-cadherin促進(jìn)腎癌的轉(zhuǎn)移和侵襲目的：研究EZH2在腎癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用的分子機(jī)制和臨床意義。方法：免疫組化方法分析EZH2. H3K27me3和E-cadherin在257例腎癌病例中的表達(dá)水平。通過qRT-PCR, Western blot、染色質(zhì)免疫共沉淀和免疫組化的方法檢測(cè)EZH2對(duì)E-cadherin的調(diào)控。在腎癌細(xì)胞系中做遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)。通過裸鼠行腎癌細(xì)胞皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。結(jié)果：EZH2促進(jìn)腎癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力。通過shEZH2和小分子抑制劑DZNep沉默EZH2可抑制腎癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力,上調(diào)E-cadherin的表達(dá)水平,抑制裸鼠皮下成瘤的增長(zhǎng),延長(zhǎng)裸鼠生存期。EZH2的表達(dá)水平增高伴隨E-cadherin表達(dá)抑制和腎癌進(jìn)展分期相關(guān)并導(dǎo)致無(wú)瘤生存期和總生存期的不良預(yù)后。結(jié)論：EZH2有可能通過抑制E-cadherin促進(jìn)腎癌的發(fā)生發(fā)展并成為進(jìn)展期腎癌的潛在治療靶點(diǎn)。
[Abstract]:Part one prospective study on the expression of EZH2 and its activity in renal cell carcinoma objective: it has been reported that EZH2 is associated with invasive biological behavior of various tumors. In this study, we investigated the correlation between the expression of EZH2 and clinicopathological features and prognosis of renal cell carcinoma. Methods: we analyzed the expression of EZH2 and H3K27me3 in 373 patients with renal cell carcinoma. Total survival and disease-free survival were analyzed by Kaplan-Meier. The correlation between the expression of EZH2 and H3K27me3 and prognosis was analyzed by Cox regression. The prediction accuracy of prognosis was analyzed by ROC curve method. Results: high expression of EZH2 was associated with poor prognosis of renal cell carcinoma, especially advanced renal cell carcinoma, which could be regarded as an independent prognostic factor of disease-free survival and total survival. H3K27me3 was compared with EZH2. The expression level of H3K27me3 is not consistent with that of EZH2, which may be related to the complex interaction between subunit 2 of multi-comb inhibitory complex. Combined EZH2 expression and TNM staging were superior to EZH2 or TNM staging in predicting disease-free survival or total survival. Conclusion: the expression of EZH2 in renal cell carcinoma can enhance the prognostic value of TNM staging system and provide a new direction for better individualized treatment of advanced renal cell carcinoma. The second part: EZH2 promotes the metastasis and invasion of renal cell carcinoma by inhibiting E-cadherin. Objective: to study the molecular mechanism and clinical significance of EZH2 in the pathogenesis and development of renal cell carcinoma. Methods: immunohistochemical analysis of EZH2. Expression of H3K27me3 and E-cadherin in 257 cases of renal cell carcinoma. The regulation of E-cadherin by EZH2 was detected by immunoprecipitation and immunohistochemistry of qRT-PCR, Western blot, chromatin. Migration and invasion were performed in renal cell line. The subcutaneous tumorigenesis of renal cancer cells was carried out in nude mice. Results: EZH2 promoted the ability of migration and invasion of renal cancer cells. Silencing EZH2 by shEZH2 and small molecule inhibitor DZNep can inhibit the ability of migration and invasion of renal cancer cells, up-regulate the expression of E-cadherin, and inhibit the growth of subcutaneous tumorigenesis in nude mice. The increased expression of EZH2 was associated with the inhibition of E-cadherin expression and the progression and staging of renal cell carcinoma, which led to the poor prognosis of tumor-free survival and total survival. Conclusion: EZH2 may promote the development of renal cell carcinoma by inhibiting E-cadherin and become a potential therapeutic target for advanced renal cell carcinoma.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.11

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本文編號(hào)：2345731