【摘要】：研究背景和目的因急性失代償性心力衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)住院治療的患者容易并發(fā)急性腎功能惡化,超過70%的ADHF住院患者合并有急性腎功能惡化,而急性腎功能惡化與高住院死亡率、住院時(shí)間延長、再次入院以及需要腎臟替代治療等不良預(yù)后密切相關(guān),并導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的顯著增加。ADHF患者大多數(shù)之前就存在慢性腎功能不全,而且極易誘發(fā)急性腎損傷(Acute kidney injury, AKI)。因此,ADHF患者的急性腎功能惡化既可能是新發(fā)的AKI,也可能是在既有慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性腎損傷(Acute-on-chronic kidney injury, ACKI)。前期研究結(jié)果顯示,ACKI的發(fā)生率比AKI更高；與AKI相比,ACKI與高住院死亡率、住院時(shí)間延長和腎功能未能恢復(fù)密切相關(guān),既有CKD以及住院期間發(fā)生急性腎功能惡化是造成患者住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,及時(shí)評估ADHF患者的腎功能狀況,識別CKD患者,尤其是對可能發(fā)生的ACKI進(jìn)行早期預(yù)測和診斷,并進(jìn)行早期干預(yù),是改善預(yù)后的關(guān)鍵。血肌酐和尿量是目前AKI診斷與分期的依據(jù)。但是,血肌酐并非一個(gè)敏感的指標(biāo),血肌酐不僅反映腎小球?yàn)V過率,還受到其分布及排泌等綜合作用的影響。此外,血肌酐往往在AKI發(fā)生后48～72h才開始升高,缺乏敏感性,不能夠及時(shí)反映腎臟輕微的損傷,并非最佳的腎損傷標(biāo)志物。而尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物如速尿等非腎臟因素的影響�？梢�,血肌酐和尿量不能為臨床早期預(yù)測和診斷AKI提供足夠的決策信息,應(yīng)尋找更敏感、可靠的指標(biāo)反映早期腎功能的損害。生物標(biāo)志物有助于急性腎功能惡化的早期診斷和及時(shí)干預(yù)。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)是AKI經(jīng)典的早期標(biāo)記物之一,血清或尿液NGAL已被證實(shí)是急性心力衰竭患者AKI的生物標(biāo)志物,并與患者短期臨床預(yù)后相關(guān)。除此之外,胱抑素C (Cystatin C)、腎臟損傷分子-1 (Kidney injury molecule 1, KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及IL-18等生物標(biāo)志物對AKI的診斷也有一定幫助。生物標(biāo)志物在AKI的診斷方面雖然取得了一定進(jìn)展,但其敏感性、特異性各不一樣,使用范圍各有不同,我們?nèi)匀恍枰獙ふ倚墓δ芡蝗粣夯瘯r(shí)AKI新的生物標(biāo)志物,用于早期診斷、評估病情及預(yù)測預(yù)后。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system, RAS)的異�；罨徽J(rèn)為是心力衰竭患者發(fā)生AKI的重要機(jī)制之一,腎內(nèi)RAS的活化與腎損傷有關(guān)。血管緊張素原(Angiotensinogen, AGT)是RAS最上游底物,循環(huán)中的AGT不能通過腎小球?yàn)V過膜,故終末尿的AGT水平可以反映腎內(nèi)RAS狀態(tài)。我們據(jù)此推測早期檢測ADHF患者尿AGT水平可以預(yù)測ACKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),尿AGT水平及變化趨勢可以反映ACKI的嚴(yán)重程度并與臨床預(yù)后相關(guān),這需要通過深入研究證實(shí)。本課題擬進(jìn)行一項(xiàng)多中心、前瞻性的觀察性研究,旨在評價(jià)在既有CKD的ADHF住院患者中,尿AGT能否早期預(yù)測ACKI?尿AGT能否反映ACKI的嚴(yán)重程度并與短期臨床預(yù)后相關(guān)?研究還將比較尿AGT與尿NGAL、臨床模型在預(yù)測ACKI方面的效能,并探討聯(lián)合預(yù)測的價(jià)值。對象和方法1.研究設(shè)計(jì)本研究為多中心、前瞻性、觀察性研究。參加單位包括南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院,研究分別經(jīng)各自單位倫理委員會批準(zhǔn),并獲患者或家屬知情同意。2.研究對象2010年5月至2013年3月因ADHF在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院或廣東省人民醫(yī)院住院的患者,均合并有CKD。研究期間患者如因ADHF多次入院(包括在兩個(gè)研究單位間分別住院),只在第一次住院時(shí)入選,不重復(fù)進(jìn)入研究。排除年齡小于18歲、孕婦、基線eGFR30ml/min/1.73m2或接受慢性腎臟透析治療、在外院治療后轉(zhuǎn)院、院前及入院后使用了腎毒性藥物(如萬古霉素、氨基糖甙類抗生素等)、尿路梗阻、感染性疾病、惡性腫瘤、入院后接受心臟外科手術(shù)或造影術(shù)、多器官功能障礙綜合癥、住院時(shí)間不足24h者。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)ADHF診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005年歐洲心臟病學(xué)會《急性心力衰竭診斷和治療指南》的標(biāo)準(zhǔn),包括新發(fā)急性心力衰竭(de nevo acute decompenlate heart failure, de novo ADHF)或慢性心力衰竭急性失代償(acute decompenlate chronic heart failure, ADCHF)。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2012年《KDIGO'慢性腎病評估與管理臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn),定義為基線eGFR60ml/min/1.73m2的患者�；�eGFR的估算：以基線血肌酐為指標(biāo),采用慢性腎病流行病學(xué)協(xié)作組公式(CKD-EPI)計(jì)算�；�血肌酐則定義為入院前半年內(nèi)血肌酐(至少3次檢測值)的平均值。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)。CKD患者發(fā)生的AKI,即為ACKI。4.資料收集收集基線臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),住院期間臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。其中血肌酐、尿素氮以入院時(shí)或急診科的檢查結(jié)果為首次檢測值(如有),之后至少每2天檢測一次。臨床觀察指標(biāo)主要包括ACKI、需要腎臟替代治療、患者再次住院或死亡等。5.標(biāo)本收集與檢驗(yàn)入院前7天每天留取晨尿標(biāo)本10ml,低溫離心后分裝儲于-80℃冰箱待檢；入院第1、3、5、7天各留取血液4m1(EDTA抗凝管),低溫離心后血漿分裝儲于-80℃冰箱待檢。采用AGT ELISA試劑盒(日本IBL公司生產(chǎn))及NGAL ELISA試劑盒(丹麥Bio-porto公司生產(chǎn))進(jìn)行檢測。各指標(biāo)均由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院廣東省腎臟病研究所專一技術(shù)人員檢測,對臨床資料單盲,尿AGT、NGAL值用尿肌酐濃度校正,血AGT值為直接檢測值。6.研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：ACKI(既有CKD的ADHF住院患者,按2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn),即為ACKI)次要終點(diǎn)：嚴(yán)重的ACKI (ACKI患者中達(dá)到急性腎損傷KDIGO(2012年)分期標(biāo)準(zhǔn)中2、3級的患者及需要接受腎臟替代治療患者歸為嚴(yán)重的ACKI);180天內(nèi)死亡；180天內(nèi)死亡或再次入院；1年內(nèi)再次入院。7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理連續(xù)變量用Kolmogorov-Smirnov方法檢驗(yàn)正態(tài)性,正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位間距,IQR)表示。分類變量以個(gè)數(shù)(n)、百分比(%)表示。連續(xù)變量組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn),分類變量組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)或Pearson卡方檢驗(yàn)。建立Logistic回歸模型分析ACKI預(yù)測因素,將單因素分析中P0.10和臨床重要的變量全部納入模型后進(jìn)行多因素分析,尿指標(biāo)(AGT和NGAL)轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌叩退降姆旨壸兞考{入模型分析。Hosmer-Lemeshow法用于檢驗(yàn)Logistic回歸模型的擬合優(yōu)度,P0.10視為可接受模型。結(jié)果以優(yōu)勢比(odds ratios)表示,可信區(qū)間為95%。雙側(cè)P0.05視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用SPSS 13.0軟件。ROC分析采用MedCalc 11.4.2.0軟件,計(jì)算曲線下面積(AUC),約登指數(shù)最大時(shí)的切值、敏感性和特異性。血、尿指標(biāo)趨勢圖采用origin 7.5軟件,圖中數(shù)據(jù)為原始值對數(shù)10轉(zhuǎn)換后值。Kaplan-meier曲線圖采用MedCalc 11.4.2.0軟件。結(jié)果1.基線特征本研究入選既有CKD的ADHF住院患者83例,平均年齡(68.9±14.3)歲,49例(59.0%)為男性。根據(jù)主要結(jié)局,將患者分為ACKI組和no-ACKI組,其中ACKI組患者35例(42.2%),no-ACKI組48例(57.8%),ACKI發(fā)生時(shí)間點(diǎn)為入院第2-7天,中位數(shù)是第3天。兩組患者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并疾患方面,高血壓、既往心肌梗死及心力衰竭比例兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ACKI組糖尿病比例高于no-ACKI組(45.7% vs.25.0%,P=0.049)。導(dǎo)致心力衰竭的病因如冠心病、高血壓病、風(fēng)濕性心臟病及心肌病等,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在入院時(shí)臨床特征方面,兩組的基線心功能情況、血壓、血清鈉及血清鉀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ACKI組血紅蛋白低于no-ACKI組[(109.4±26.1)g/L vs.(123.1±21.5)g/L,P=0.012],血清肌酐高于no-ACKI組[(146.1±26.6) umol/L vs. (124.4±31.6) umol/L,/P=0.000],基線eGFR (CKD-EPI)低于no-ACKI組[(39.1±9.0) ml/min/1.73m2 vs. (47.6±9.6) ml/min/1.73m2, P=0.00l]。ACKI組uPro/cr、uAlb/cr均高于no-ACKI組[分別為0.60g/g vs. 0.30g/g, P=0.001; 274.8 mg/g vs.66.0 mg/g, P=0.001],見表1。2.尿AGT、NGAL預(yù)測ACKI,血AGT預(yù)測ACKIACKI組第1～7天uAGT/cr及uNGAL/cr水平均顯著高于no-ACKI組；ACKI組第1、3、5、7天血AGT水平與no-ACKI組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2、表3、表4,圖1、圖2、圖3。單因素Logistic回歸分析顯示：ACKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素有uAGT/crd1、uNGAL/cr d1、Hb、基線Scr以及uPro/cr,年齡、性別、糖尿病、高血壓、uAlb/cr及基線心功能狀態(tài)不是ACKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素,見表5；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：經(jīng)校正后基線Scr和高水平的uAGT/cr d1仍然是ACKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表6。尿AGT預(yù)測ACKI的界值為86.0ug/g,其靈敏度80%、特異度81%,AUC為0.87(95%CI,0.79-0.95),尿NGAL預(yù)測ACKI的界值為73.1ug/g,其靈敏度54%、特異度80%,AUC為0.80(95%CI,0.70-0.89),兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測ACKI的AUC為0.88(95%CI,0.81-0.96),提示兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合在ACKI的診斷方面具有更大的診斷效能,見表7,圖4、圖5。臨床模型預(yù)測ACKI的AUC為0.78(95%CI,0.69-0.88),臨床模型與uNGAL/cr d1聯(lián)合預(yù)測可將AUC提高到0.87(95%CI,0.80-0.95,P=0.03),臨床模型與uNGAL/cr d1、uAGT/cr d1聯(lián)合預(yù)測可進(jìn)一步將AUC提高到0.90(95%CI,0.84-0.97,P=0.02),見表8,圖6。3.尿AGT、NGAL預(yù)測嚴(yán)重的ACKI (severe ACKI)嚴(yán)重的ACKI組uAGT/cr d1及uNGAL/cr d1水平均顯著高于ACKI組,也顯著高于no-ACKI組,ACKI組uAGT/cr d1及uNGAL/cr d1水平亦顯著高于no-ACKI組,見表9,圖7、圖8。uAGT預(yù)測嚴(yán)重ACKI的界值為171.2 ug/g,其靈敏度82%、特異度81%,AUC為0.879,uNGAL預(yù)測ACKI的界值為128.4ug/g,其靈敏度91%、特異度84%,AUC為0.882,兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測嚴(yán)重ACKI可將AUC提高到0.932,具有更大的診斷效能,見表10,圖9、圖10。4.尿AGT預(yù)測ACKI:用RASI組和未用RASI組的亞組分析無論是用和未用RASI組,ACKI患者的uAGT T/cr d1均顯著高于no-ACKI患者,見表11和表12。用RASI亞組尿AGT預(yù)測ACKI的界值為96.3ug/g,其靈敏度82%、特異度78%,AUC為0.850,P=0.000；未用RASI亞組尿AGT預(yù)測ACKI的界值為79.1ug/g,其靈敏度83%、特異度87%,AUC為0.874,P=0.000,見表13,圖11、圖12。5.尿AGT、NGAL預(yù)測死亡及再次住院高尿AGT水平與患者180天內(nèi)較高的死亡率相關(guān),HR=9.4(95%CI,3.7-23.8),P=0.000,見圖13；與患者180天內(nèi)死亡或再住院的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率較高相關(guān),HR=6.6(95%CI,2.3-19.0),P=0.000,見圖14：與患者1年內(nèi)再住院率較高相關(guān),HR=4.6(95%CI,1.3-16.6),P=0.000,見圖15。結(jié)論在既有CKD的ADHF住院患者,尿AGT是ACKI的早期生物標(biāo)志物,聯(lián)合尿NGAL和臨床模型能進(jìn)一步提高其預(yù)測能力；高尿AGT水平能預(yù)鋇ACKI進(jìn)展以及死亡、再次入院等不良預(yù)后事件。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R541.6;R692
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本文編號：2317598