【摘要】：研究背景： 世界范圍內,前列腺癌(prostate cancer, PCa)己成為目前中老年男性最常見的惡性腫瘤之一,尤其是在歐美國家老年男性中,其發(fā)病率占惡性腫瘤的第二位。而前列腺癌的發(fā)病原因及發(fā)生、發(fā)展機理目前尚不完全明確,其發(fā)生發(fā)展可能與多種因素相關。目前的學說主要有激素學說、生長因子與基質-上皮學說、腫瘤抑制基因及癌基因學說、雄激素受體突變學說、DNA甲基化等。有研究證明前列腺癌中間層上皮細胞比例差異與前列腺癌的進展相關,進一步了解中間層細胞生理特征及其機理對于研究前列腺癌的發(fā)病、進展有重要作用,并可能在其中尋找到前列腺癌診療的新的熱點。近年研究中前列腺腫瘤相關因子包括類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、p53蛋白以及以嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A, CgA)為主要標志物的前列腺癌神經內分泌分化(neuroendocrine differentiation, NED)成為熱點,這些前列腺腫瘤相關因子是否影響中間層上皮細胞比例不同的前列腺癌的進展和預后等尚未見報道。 目的： 本研究將采用免疫組化方法將前列腺癌患者劃分為以腔面層細胞為主的前列腺癌(prostate cancer consisting mainly of luminal epithelial cell, CaP-LUM)以及以中間層細胞為主的前列腺癌(prostate cancer consisting mainly of intermediate epithelial cell, CaP-INT)2組并總結臨床資料、病人隨訪資料,同時以免疫組化染色檢測IGF-1、p53蛋白、CgA蛋白在中間層細胞比例不同的2組前列腺癌組織標本中的表達差異進而探討前列腺癌中間層上皮細胞比例差異、臨床意義及其影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展的可能相關機制。 方法： 經山東大學齊魯醫(yī)院以及山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準,經病人和家屬簽字同意后,收集山東大學齊魯醫(yī)院以及山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科自2009年3月至2012年2月前列腺癌組織標本71例,其中前列腺癌根治手術標本9例,前列腺穿刺標本51例、前列腺電切標本11例,患者年齡62~88歲,中位年齡74歲。此外收集同期良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)標本10例(標本取自章丘市人民醫(yī)院開放手術切除標本)。所有病例資料完整,全部標本均經病理確診,術前均未接受內分泌治療、化療或放療。組織經10%甲醛溶液固定,石蠟包埋后每個病例做連續(xù)6張切片,其中一張切片行HE染色,另外五張切片分別行CK5、CK8、IGF-1、p53蛋白以及CgA蛋白的免疫組化染色。以CK5、CK8染色結果計算前列腺癌中間層細胞比例的差異,并將前列腺癌劃分為中間層上皮細胞為主的前列腺癌(CaP-INT)31例和以腔面層上皮細胞為主的前列腺癌(CaP-LUM)40例,分別比較這兩類前列腺癌患者的年齡、前列腺體積、Gleason評分、血清t-PSA水平、臨床分期、IGF-1、p53以及CgA的表達陽性率的差異,同時對于預期壽命≤10年、身體狀況不耐受根治性手術行最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade, MAB)內分泌治療的CaP-INT組29例和CaP-LUM組33例進行長期隨訪病根據隨訪資料比較2組前列腺癌患者24個月之后去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)轉化率、無進展穩(wěn)定期以及隨訪期內病死率等指標的差異。 結果： 1.根據中間層細胞比例不同將前列腺癌患者劃分為CaP-LUM組和CaP-INT組,前列腺增生對照組中間層細胞比例明顯低于CaP-LUM組(8.07±7.04%比34.83±9.61%, P0.001),CaP-LUM組中間層細胞比例明顯低于CaP-INT組(34.83±9.61%比76.83±9.79%,P0.001)。中間層細胞比例不同的CaP-INT組和CaP-LUM組前列腺癌患者的年齡、血清tPSA.前列腺體積、Gleason評分等臨床病理特征的差異無統計學意義(P0.05)。而CaP-INT組患者的臨床分期明顯高于CaP-LUM組(ⅠⅡ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的比例分別為6.5%、41.9%、51.6%比25%、50%、25%,趨勢檢驗P=0.023)；CaP-INT組患者的腫瘤轉移的發(fā)生率(48.4%,15/31)高于CaP-LUM組腫瘤轉移發(fā)生率(25%,10/40),差異有統計學意義(P=0.041)。 2.統計24個月后行內分泌治療的兩類前列腺癌進展為CRPC的比率,CaP-INT組進展率41.4%(12/29)明顯高于CaP-LUM組的18.2%(6/33),差異有統計學意義(P=0.045)。而在CaP-INT組中進展至CRPC的中位時間亦即無進展穩(wěn)定期(11.5個月)明顯短于CaP-LUM組(17.5個月),差異有統計學意義(P=0.034)。隨訪期內,2組前列腺癌患者均有部分病例因前列腺癌多發(fā)轉移導致死亡,但病死率沒有顯著統計學差異。 3.免疫組化結果顯示,p53蛋白主要表達在上皮細胞細胞核,呈棕黃色；前列腺增生組10例標本未見p53表達(0,0/10),而前列腺癌組表達陽性率為35.2%,差異有統計學意義(P=0.027)；另外,在CaP-INT組中p53蛋白表達陽性率(48.4%,15/31)明顯高于CaP-LUM組(25%,10/40),差異有統計學意義(P=0.041)；p53表達水平與前列腺癌臨床分期未見顯著相關性(p0.05),但與腫瘤遠處轉移呈正相關(p0.05)。 4.免疫組化結果顯示,IGF-1在前列腺間質以及上皮中均有表達,在上皮細胞染色陽性表現為胞漿和(或)胞膜呈棕褐色或棕黃色；前列腺癌組IGF-1陽性表達率(71%,51/71)明顯高于前列腺增生組(10%,1/10),差異具有統計學意義(p0.001)；前列腺癌組中CaP-INT組中表達(83.87%,26/31)明顯高于CaP-LUM組(62.5%,25/40)差異有統計學意義(P=0.047). IGF-1表達水平與前列腺癌臨床分期、腫瘤遠處轉移呈正相關(p0.05)。 5.CgA蛋白陽性表達細胞主要呈灶狀分布,陽性表達為棕黃色顆粒,主要位于細胞漿和細胞膜,前列腺增生組CgA陽性率僅為20%(2/10),顯著低于CaP組(56.3%, P=0.043); CaP-LUM組CgA陽性率為45%(18/40),顯著低于CaP-INT組中CgA陽性率71%(22/31)；差異有統計學意義(P=0.029). CgA表達水平與前列腺癌臨床分期、腫瘤遠處轉移呈正相關(p0.05)。 結論： 1、前列腺癌組織中中間層細胞增多與腫瘤侵襲性增加、腫瘤轉移性增強有關,中間層上皮細胞為主的前列腺癌(CaP-INT)腫瘤進展至CRPC幾率較以腔面層上皮細胞為主的前列腺癌(CaP-LUM)大,預后差。 2、前列腺癌p53基因突變導致p53蛋白的高表達可能是導致中間層上皮增多原因之一；而前列腺癌中間層上皮細胞中p53、IGF-1、CgA的高表達又可能是其導致前列腺癌進展的重要機制之一。
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R737.25

【參考文獻】

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本文編號：2311319