【摘要】：研究背景： 世界范圍內(nèi),前列腺癌(prostate cancer, PCa)己成為目前中老年男性最常見的惡性腫瘤之一,尤其是在歐美國(guó)家老年男性中,其發(fā)病率占惡性腫瘤的第二位。而前列腺癌的發(fā)病原因及發(fā)生、發(fā)展機(jī)理目前尚不完全明確,其發(fā)生發(fā)展可能與多種因素相關(guān)。目前的學(xué)說主要有激素學(xué)說、生長(zhǎng)因子與基質(zhì)-上皮學(xué)說、腫瘤抑制基因及癌基因?qū)W說、雄激素受體突變學(xué)說、DNA甲基化等。有研究證明前列腺癌中間層上皮細(xì)胞比例差異與前列腺癌的進(jìn)展相關(guān),進(jìn)一步了解中間層細(xì)胞生理特征及其機(jī)理對(duì)于研究前列腺癌的發(fā)病、進(jìn)展有重要作用,并可能在其中尋找到前列腺癌診療的新的熱點(diǎn)。近年研究中前列腺腫瘤相關(guān)因子包括類胰島素生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、p53蛋白以及以嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A, CgA)為主要標(biāo)志物的前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化(neuroendocrine differentiation, NED)成為熱點(diǎn),這些前列腺腫瘤相關(guān)因子是否影響中間層上皮細(xì)胞比例不同的前列腺癌的進(jìn)展和預(yù)后等尚未見報(bào)道。 目的： 本研究將采用免疫組化方法將前列腺癌患者劃分為以腔面層細(xì)胞為主的前列腺癌(prostate cancer consisting mainly of luminal epithelial cell, CaP-LUM)以及以中間層細(xì)胞為主的前列腺癌(prostate cancer consisting mainly of intermediate epithelial cell, CaP-INT)2組并總結(jié)臨床資料、病人隨訪資料,同時(shí)以免疫組化染色檢測(cè)IGF-1、p53蛋白、CgA蛋白在中間層細(xì)胞比例不同的2組前列腺癌組織標(biāo)本中的表達(dá)差異進(jìn)而探討前列腺癌中間層上皮細(xì)胞比例差異、臨床意義及其影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展的可能相關(guān)機(jī)制。 方法： 經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院以及山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),經(jīng)病人和家屬簽字同意后,收集山東大學(xué)齊魯醫(yī)院以及山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科自2009年3月至2012年2月前列腺癌組織標(biāo)本71例,其中前列腺癌根治手術(shù)標(biāo)本9例,前列腺穿刺標(biāo)本51例、前列腺電切標(biāo)本11例,患者年齡62~88歲,中位年齡74歲。此外收集同期良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)標(biāo)本10例(標(biāo)本取自章丘市人民醫(yī)院開放手術(shù)切除標(biāo)本)。所有病例資料完整,全部標(biāo)本均經(jīng)病理確診,術(shù)前均未接受內(nèi)分泌治療、化療或放療。組織經(jīng)10%甲醛溶液固定,石蠟包埋后每個(gè)病例做連續(xù)6張切片,其中一張切片行HE染色,另外五張切片分別行CK5、CK8、IGF-1、p53蛋白以及CgA蛋白的免疫組化染色。以CK5、CK8染色結(jié)果計(jì)算前列腺癌中間層細(xì)胞比例的差異,并將前列腺癌劃分為中間層上皮細(xì)胞為主的前列腺癌(CaP-INT)31例和以腔面層上皮細(xì)胞為主的前列腺癌(CaP-LUM)40例,分別比較這兩類前列腺癌患者的年齡、前列腺體積、Gleason評(píng)分、血清t-PSA水平、臨床分期、IGF-1、p53以及CgA的表達(dá)陽(yáng)性率的差異,同時(shí)對(duì)于預(yù)期壽命≤10年、身體狀況不耐受根治性手術(shù)行最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade, MAB)內(nèi)分泌治療的CaP-INT組29例和CaP-LUM組33例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪病根據(jù)隨訪資料比較2組前列腺癌患者24個(gè)月之后去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)轉(zhuǎn)化率、無進(jìn)展穩(wěn)定期以及隨訪期內(nèi)病死率等指標(biāo)的差異。 結(jié)果： 1.根據(jù)中間層細(xì)胞比例不同將前列腺癌患者劃分為CaP-LUM組和CaP-INT組,前列腺增生對(duì)照組中間層細(xì)胞比例明顯低于CaP-LUM組(8.07±7.04%比34.83±9.61%, P0.001),CaP-LUM組中間層細(xì)胞比例明顯低于CaP-INT組(34.83±9.61%比76.83±9.79%,P0.001)。中間層細(xì)胞比例不同的CaP-INT組和CaP-LUM組前列腺癌患者的年齡、血清tPSA.前列腺體積、Gleason評(píng)分等臨床病理特征的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而CaP-INT組患者的臨床分期明顯高于CaP-LUM組(ⅠⅡ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的比例分別為6.5%、41.9%、51.6%比25%、50%、25%,趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.023)；CaP-INT組患者的腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率(48.4%,15/31)高于CaP-LUM組腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率(25%,10/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。 2.統(tǒng)計(jì)24個(gè)月后行內(nèi)分泌治療的兩類前列腺癌進(jìn)展為CRPC的比率,CaP-INT組進(jìn)展率41.4%(12/29)明顯高于CaP-LUM組的18.2%(6/33),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。而在CaP-INT組中進(jìn)展至CRPC的中位時(shí)間亦即無進(jìn)展穩(wěn)定期(11.5個(gè)月)明顯短于CaP-LUM組(17.5個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。隨訪期內(nèi),2組前列腺癌患者均有部分病例因前列腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡,但病死率沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 3.免疫組化結(jié)果顯示,p53蛋白主要表達(dá)在上皮細(xì)胞細(xì)胞核,呈棕黃色；前列腺增生組10例標(biāo)本未見p53表達(dá)(0,0/10),而前列腺癌組表達(dá)陽(yáng)性率為35.2%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)；另外,在CaP-INT組中p53蛋白表達(dá)陽(yáng)性率(48.4%,15/31)明顯高于CaP-LUM組(25%,10/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)；p53表達(dá)水平與前列腺癌臨床分期未見顯著相關(guān)性(p0.05),但與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(p0.05)。 4.免疫組化結(jié)果顯示,IGF-1在前列腺間質(zhì)以及上皮中均有表達(dá),在上皮細(xì)胞染色陽(yáng)性表現(xiàn)為胞漿和(或)胞膜呈棕褐色或棕黃色；前列腺癌組IGF-1陽(yáng)性表達(dá)率(71%,51/71)明顯高于前列腺增生組(10%,1/10),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001)；前列腺癌組中CaP-INT組中表達(dá)(83.87%,26/31)明顯高于CaP-LUM組(62.5%,25/40)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047). IGF-1表達(dá)水平與前列腺癌臨床分期、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(p0.05)。 5.CgA蛋白陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞主要呈灶狀分布,陽(yáng)性表達(dá)為棕黃色顆粒,主要位于細(xì)胞漿和細(xì)胞膜,前列腺增生組CgA陽(yáng)性率僅為20%(2/10),顯著低于CaP組(56.3%, P=0.043); CaP-LUM組CgA陽(yáng)性率為45%(18/40),顯著低于CaP-INT組中CgA陽(yáng)性率71%(22/31)；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029). CgA表達(dá)水平與前列腺癌臨床分期、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(p0.05)。 結(jié)論： 1、前列腺癌組織中中間層細(xì)胞增多與腫瘤侵襲性增加、腫瘤轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)有關(guān),中間層上皮細(xì)胞為主的前列腺癌(CaP-INT)腫瘤進(jìn)展至CRPC幾率較以腔面層上皮細(xì)胞為主的前列腺癌(CaP-LUM)大,預(yù)后差。 2、前列腺癌p53基因突變導(dǎo)致p53蛋白的高表達(dá)可能是導(dǎo)致中間層上皮增多原因之一；而前列腺癌中間層上皮細(xì)胞中p53、IGF-1、CgA的高表達(dá)又可能是其導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的重要機(jī)制之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.25

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2311319