【摘要】：目前不孕不育已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)的常見病,由男性因素導(dǎo)致的不育直接或間接地占總不孕不育病例的約60%；而另一方面針對(duì)男性的避孕藥物缺乏,男性對(duì)避孕的貢獻(xiàn)僅占14%。在睪丸中進(jìn)行的精子發(fā)生過程十分復(fù)雜,其正常進(jìn)行是男性生育的基本保障,對(duì)精子發(fā)生的研究具有重要的生物學(xué)和臨床意義。為了深入了解精子發(fā)生的過程及其調(diào)控機(jī)制,我們首先要研究精子發(fā)生過程中的相關(guān)基因的組成及其作用。睪丸組織中基因的轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的一致性較低,并且存在大量的特異表達(dá)基因。因此對(duì)于精子發(fā)生的研究,蛋白質(zhì)組學(xué)方法的應(yīng)用尤為重要。 基于高分辨率、高通量的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法,我們?cè)谌瞬G丸及精子中分別鑒定到7400和4461種蛋白質(zhì),并且在精子中鑒定到297種N連接糖基化修飾的蛋白質(zhì),共包含556個(gè)糖基化修飾位點(diǎn)；在獼猴睪丸及精子中分別鑒定到9078和2552種蛋白質(zhì)。在本研究中,我們主要利用生物信息學(xué)方法系統(tǒng)地對(duì)這些蛋白質(zhì)和修飾位點(diǎn)進(jìn)行了功能注釋和預(yù)測(cè)分析。 首先,我們?cè)谌旧w水平系統(tǒng)地分析了人與獼猴的睪丸及精子基因的分布,并鑒定了自X染色體逃逸至常染色體的逆基因；通過半定量比較人與獼猴同源基因的表達(dá),我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)化保守基因的表達(dá)量相對(duì)較高。由于獼猴的基因大多基于預(yù)測(cè)或同源推斷,本研究為這些推測(cè)基因提供了直接的蛋白質(zhì)表達(dá)證據(jù)。基于GO和KEGG分析我們?cè)谡w水平系統(tǒng)地注釋了相應(yīng)譜系的蛋白質(zhì)編碼基因參與的主要生物學(xué)事件,在精子發(fā)生和精子功能的基礎(chǔ)代謝水平上闡釋了這些蛋白質(zhì)的功能及其參與的生物學(xué)進(jìn)程。為了進(jìn)一步篩選與男性不育及癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物,我們注釋了這些基因的生殖相關(guān)表型,并通過與癌癥-睪丸基因、睪丸特異基因和分泌蛋白編碼基因等多個(gè)數(shù)據(jù)集比較討論了備選的生物標(biāo)志物及其潛在的應(yīng)用價(jià)值。 雄性獼猴較人類男性承受更多的精子競(jìng)爭(zhēng)壓力,在精子競(jìng)爭(zhēng)的選擇壓力下獼猴精子較人精子具有更好的精子活動(dòng)力。我們通過比較人精子與獼猴精子正選擇基因的差異,鑒定了在獼猴特異物種分支受到正選擇的基因,并給出了具體的正選擇位點(diǎn)。通過富集分析我們發(fā)現(xiàn)這些基因富集與精子線粒體和鞭毛,并與男性不育疾病密切相關(guān),這些基因?yàn)榻忉尣煌痈?jìng)爭(zhēng)壓力下表型的差異提供了分子基礎(chǔ)。 最后,我們?cè)诘鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)水平初步注釋了人精子N連接糖基化蛋白質(zhì)的修飾位點(diǎn)。解析這些修飾位點(diǎn)在氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)水平的定位和特性,將有助于我們進(jìn)一步了解該修飾位點(diǎn)所發(fā)揮的功能。 基于生物信息學(xué)方法,本研究系統(tǒng)地分析了精子發(fā)生過程中的相關(guān)蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能,揭示了不同精子競(jìng)爭(zhēng)壓力下表型差異的分子基礎(chǔ),并初步對(duì)人精子N連接的糖基化蛋白質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)水平的分析。本研究為男性不育的診斷、治療和男性避孕藥物的開發(fā)提供了備選分子靶標(biāo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R698.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2305169