本文選題：腎結(jié)石 + 二甲雙胍　； 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:在世界范圍內(nèi),腎結(jié)石的發(fā)病率正在逐年升高,而造成這一趨勢(shì)的原因尚不清楚,因而近年來關(guān)于泌尿系結(jié)石發(fā)病原因和藥物預(yù)防治療的研究越來越受到廣大臨床醫(yī)師和科研工作者的關(guān)注。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院尿石癥治療中心是我國華北地區(qū)最大的尿石癥防治基地,為了系統(tǒng)評(píng)估我國華北地區(qū)泌尿系結(jié)石的不同結(jié)石成分的構(gòu)成比例和分布特點(diǎn),也為今后深入開展針對(duì)泌尿系結(jié)石發(fā)病機(jī)制的研究和藥物治療奠定基礎(chǔ),我們對(duì)我中心的尿石癥臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。在此基礎(chǔ)上,我們針對(duì)我國最為常見結(jié)石成分,即草酸鈣結(jié)石的預(yù)防和藥物治療開展了進(jìn)一步的研究,我們選擇價(jià)格低廉,易于推廣普及,又具有多種臨床應(yīng)用潛能的二甲雙胍藥物作為我們的研究對(duì)象,系統(tǒng)評(píng)估其是否具有抑制草酸鈣結(jié)石形成的作用,以及其發(fā)揮這一作用的具體機(jī)制。方法:1、本研究通過紅外光譜法檢測(cè)了2002年1月1日至2014年12月31日期間,天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院尿石癥治療中心收集的2813例泌尿系結(jié)石樣本,測(cè)定其具體的結(jié)石成分,并采用多因素Logistic回歸分析對(duì)患者的結(jié)石成分分析結(jié)果和相關(guān)的臨床資料的關(guān)聯(lián),以公歷年、公歷月、性別和年齡組(其中年齡按照0-29歲,30-39歲,40-49歲,50-59歲,60-69歲,70-79歲和80歲及以上進(jìn)行分組)作為協(xié)變量,以每種類型的尿路結(jié)石的結(jié)石成分作為因變量。2、本研究探討了二甲雙胍對(duì)草酸誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷的預(yù)防作用和高草酸尿大鼠結(jié)石模型的腎結(jié)石形成的影響。本研究通過MTT檢測(cè)明確二甲雙胍和草酸鈉對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞活性的影響,并進(jìn)一步在體外細(xì)胞模型中檢測(cè)了細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平;此外,本研究通過乙二醇(EG)誘導(dǎo)雄性Sprague-Dawley大鼠構(gòu)建草酸鈣腎結(jié)石動(dòng)物模型,實(shí)驗(yàn)分組為:對(duì)照組,EG處理組和EG+二甲雙胍治療組;在造模8周后,比較各組大鼠腎組織中氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)SOD和MDA水平的變化,以及草酸鈣晶體的形成。3、本研究進(jìn)一步探討了二甲雙胍在抑制草酸鈣腎結(jié)石形成中對(duì)炎癥調(diào)節(jié)因子的調(diào)控作用。本研究通過CCK-8檢測(cè)了二甲雙胍對(duì)MDCK和HK-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性;隨后,在體外實(shí)驗(yàn)中,本研究通過定量RT-PCR,western blot和ELISA檢測(cè)檢測(cè)了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的MCP-1和OPN的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)情況;本研究通過乙二醇(EG)誘導(dǎo)雄性Sprague-Dawley大鼠構(gòu)建草酸鈣腎結(jié)石動(dòng)物模型,實(shí)驗(yàn)分組為:對(duì)照組,EG處理組和EG+二甲雙胍治療組。在造模8周后,通過定量RT-PCR和western blot比較了各組大鼠腎組織中MCP-1和OPN的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)及其與草酸鈣腎結(jié)石形成的關(guān)系。結(jié)果:1、含鈣結(jié)石最為常見,占總體的84.1%。女性患者更容易患CaP和MAP結(jié)石,而男性患者更容易患COM,COD和UA結(jié)石。老年患者UA結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,而COD,CaP和胱氨酸結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。此外,從2002年到2014年,COD和MAP結(jié)石呈增高趨勢(shì),而CaP,UA和胱氨酸結(jié)石呈下降趨勢(shì)。公歷月(季節(jié))對(duì)結(jié)石成分的影響不顯著。2、二甲雙胍顯著改善了草酸誘導(dǎo)的MDCK細(xì)胞和HK-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外,二甲雙胍還顯著緩解了草酸誘導(dǎo)的兩種細(xì)胞的MDA水平的增加和SOD活性的降低。在體內(nèi)研究中,與對(duì)照組相比,EG處理組MDA水平升高,SOD活性降低,而EG+二甲雙胍治療組的這些指標(biāo)顯著改善。與EG處理組相比,EG+二甲雙胍治療組腎結(jié)石形成明顯減少。3、在體外,二甲雙胍顯著抑制草酸誘導(dǎo)的MCP-1和OPN的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。在體內(nèi)研究中,EG處理組與對(duì)照組相比,MCP-1和OPN的mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加,二甲雙胍治療能夠顯著改善它們的過表達(dá),這一改善作用與草酸鈣結(jié)石的形成呈一致的趨勢(shì)。結(jié)論:1、本研究發(fā)現(xiàn)從2002年到2014年,我們發(fā)現(xiàn)COM是最為常見的結(jié)石成分,COD結(jié)石和MAP結(jié)石有增加的趨勢(shì),而CaP結(jié)石,UA結(jié)石和胱氨酸結(jié)石則有減少的趨勢(shì),泌尿系結(jié)石成分在不同性別和不同年齡組之間存在著顯著的差異性。2、本研究二甲雙胍可以有效緩解由草酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生及由此所導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞損傷。更為重要的是,本研究首次證實(shí)了二甲雙胍具有治療草酸鈣腎結(jié)石的作用,并在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型上確切地證實(shí)了二甲雙胍能夠通過抗氧化機(jī)制抑制腎結(jié)晶沉積。3、本研究還證實(shí)二甲雙胍在治療草酸鈣腎結(jié)石的過程中能夠在體內(nèi)和體外均有效緩解草酸誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞炎癥調(diào)節(jié)因子OPN和MCP-1的過表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn),使我們有理由相信二甲雙胍有可能成為一種治療和預(yù)防草酸鈣腎結(jié)石的有效藥物,并且這可能會(huì)大大造福于廣大原發(fā)性高草酸尿癥患者和復(fù)發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石患者。
[Abstract]:Objective: in the world, the incidence of renal calculi is increasing year by year, and the cause of this trend is still unclear. Therefore, the research on the causes of urinary calculi and the research of drug prevention and treatment have attracted more and more attention of clinicians and researchers in recent years. It is the largest base for the prevention and treatment of urolithiasis in North China. In order to systematically evaluate the proportion and distribution of different stones in the urinary calculi in North China, it also lays the foundation for the research and drug treatment for the pathogenesis of urolithiasis in the future. On the basis of this, we have further studied the prevention and drug treatment of calcium oxalate stone, which is the most common stone ingredient in our country. We choose the metformin, which is cheap, easy to popularize, and has a variety of clinical potential as our research object. The effect of inhibiting calcium oxalate stone formation and the specific mechanism of its exertion were found. Methods: 1. In this study, 2813 cases of urinary calculi collected from January 1, 2002 to December 31, 2014 in Second Hospital Affiliated to Tianjin Medical University were detected by infrared spectroscopy. Multiple factor Logistic regression analysis was used to analyze the correlation between the results of the stone composition analysis and the related clinical data in the group of the calendar year, the calendar month, the sex and the age group (aged 0-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70-79 and 80 years old) as a covariate, with each type of urinary calculi stone As a dependent variable.2, the effect of metformin on the prevention of renal tubular epithelial cell injury induced by oxalic acid and the formation of kidney stones in the calculus model of high oxalate rats were investigated in this study. The effect of metformin and sodium oxalate on the cell activity of renal tubular epithelial cells was determined by MTT and further in vitro In cell model, intracellular superoxide dismutase (SOD) activity and malondialdehyde (MDA) level were detected. In addition, this study induced the construction of calcium oxalate kidney stone animal model in male Sprague-Dawley rats by ethylene glycol (EG). The experimental group was divided into control group, EG treatment group and EG+ metformin treatment group. After 8 weeks of modeling, the kidney group was compared. The changes in the levels of oxidative stress related indicators SOD and MDA and the formation of.3 in calcium oxalate crystals. This study further explored the regulation of metformin on the inhibition of inflammatory regulatory factors in the formation of calcium oxalate nephrolithiasis. The cytotoxicity of metformin to MDCK and HK-2 cells was detected by CCK-8, and then in vitro experiments. In this study, quantitative RT-PCR, Western blot and ELISA were used to detect the mRNA transcriptional and protein expression of MCP-1 and OPN in cells and cells. This study induced the construction of calcium oxalate kidney stones in male Sprague-Dawley rats by ethylene glycol (EG). The experimental group was divided into the control group, the EG treatment group and the EG+ metformin treatment group. After 8 weeks of modeling, the mRNA transcriptional and protein expression of MCP-1 and OPN in kidney tissues of rats in each group were compared by quantitative RT-PCR and Western blot. Results: 1, calcium containing calcium stones were most common, and the overall 84.1%. female patients were more likely to suffer from CaP and MAP stones, while male patients were more likely to suffer from COM, COD, and UA nodes. The risk of UA stones in elderly patients increased, while the risk of COD, CaP and cystine stones decreased. In addition, from 2002 to 2014, COD and MAP stones increased, while CaP, UA and cystine stones declined. The influence of the calendar month (season) on the stone composition was not significant.2, and metformin significantly improved the oxalic acid induced MDCK. The cytotoxicity of cells and HK-2 cells. In addition, metformin also significantly alleviated the increase in MDA level of oxalic acid induced two cells and the decrease of SOD activity. In the study in vivo, the MDA level in the EG treatment group increased and the SOD activity decreased, while the EG+ metformin treatment group improved significantly. Compared with the EG treatment group, The formation of renal calculi in the EG+ metformin treatment group was significantly reduced by.3. In vitro, metformin significantly inhibited the mRNA and protein expression of MCP-1 and OPN induced by oxalic acid. In the study in vivo, the mRNA and protein expression of MCP-1 and OPN increased significantly compared with the control group, and the two metformin treatment could significantly improve their overexpression. The good effect is consistent with the formation of calcium oxalate stones. Conclusion: 1. We found that from 2002 to 2014, we found that COM was the most common stone component, COD and MAP stones had an increasing trend, while CaP stones, UA stones and cystine stones had a decreasing trend, and the urinary calculus components were in different sex and age. There is a significant difference between the groups of.2. Metformin can effectively alleviate the lipid peroxidation induced by oxalic acid and the resulting renal tubular epithelial cell damage. More importantly, this study was the first to confirm the effect of metformin in the treatment of calcium oxalate kidney stones and in vitro and in vivo animal models. It is confirmed that metformin can inhibit the renal crystallization of.3 by antioxidation mechanism. This study also confirmed that metformin can effectively alleviate the overexpression of OPN and MCP-1 in renal tubular epithelial cells induced by oxalate in the process of calcium oxalate kidney stones. Metformin may be an effective drug for the treatment and prevention of calcium oxalate nephrolithiasis, and this may greatly benefit the patients with primary high oxalate and recurrent calcium oxalate kidney stones.
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R692.4

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本文編號(hào)：2114387