本文選題：男性不育 + 脂肪營養(yǎng)不良��； 參考：《南京醫(yī)科大學》2014年博士論文

【摘要】：背景： 近年來,隨著肥胖人群的快速增加,多方臨床數(shù)據證明肥胖的男性由于機體脂肪含量過多,其生育力受到負面影響,然而,很少有研究關注機體脂肪含量過少對男性生育力有無影響。2004年有文獻提及患有遺傳性全身脂肪營養(yǎng)不良(Congenital generalized lipodystrophy,CGL)的男性患者生育力正常,但我們前期對CGL2型致病基因Seipin進行研究時,發(fā)現(xiàn)全身敲除Seipin基因的雄性小鼠(簡稱：S-KO)呈現(xiàn)完全不育,這一發(fā)現(xiàn)促使我們重新思考機體脂肪組織過少對雄性生殖力的影響。同時,大量數(shù)據顯示Seipin基因在脂肪組織以及神經系統(tǒng)高表達,Seipin蛋白缺失后導致脂肪分化障礙,Seipin基因突變后出現(xiàn)多種運動神經元病變。本次研究過程中發(fā)現(xiàn)Seipin蛋白及mRNA在睪丸表達量明顯高于脂肪組織,而其在睪丸組織中的功能尚未有報道。 研究方法與結果： 我們在臨床募集到一例Seipin基因突變家系,其中針對男性患者進行了體脂比例、激素水平和精液分析。同時,在已有的全身性Seipin基因敲除的小鼠(S-KO)基礎上,進一步構建了脂肪細胞特異性Seipin基因敲除小鼠(簡稱：aS-KO)和睪丸生殖細胞特異性Seipin基因敲除小鼠(gS-KO)。繼而,對這三種敲除小鼠開展了多方面的檢測：機體代謝、生育力測試、精子質量評估等。本次研究結果如下：1.該男性患者因Seipin基因復合型突變導致全身脂肪營養(yǎng)不良的同時,存在嚴重畸形精子癥,精子畸形主要包括頭部畸形及多核精子束,且畸形精子內存在異常的大脂滴。2.S-KO和gS-KO雄性小鼠因睪丸精子細胞內出現(xiàn)異常的大脂滴,精子變形發(fā)生異常,導致少弱畸形精子癥,呈現(xiàn)雄性完全不育,小鼠畸形精子中也存在典型的多核精子束,小鼠睪丸油紅染色及電鏡觀察結果與男性患者精子內異常脂滴相吻合。3. aS-KO并未因脂肪營養(yǎng)不良導致生育力下降,睪丸內精子發(fā)生正常。4.脂質組學研究結果提示：在S-KO、gS-KO睪丸內,PA增加明顯,且磷脂的多不飽和脂肪酸的比例失衡。5.差異蛋白質組學結果驗證了脂質組學的結果,提示S-KO睪丸內脂代謝相關蛋白表達量增加,脂代謝水平處于亢進狀態(tài),并且細胞炎癥反應及凋亡相關蛋白大大增加,與小鼠表型一致。綜上所述：睪丸內Seipin基因能夠維持精子變形過程中磷脂穩(wěn)態(tài),seipin基因突變后導致雄性生殖功能障礙,并且由Seipin突變導致的脂肪營養(yǎng)不良并不能對雄性生育力產生影響,強調了睪丸生殖細胞的Seipin;對維護雄性生殖能力的重要作用。
[Abstract]:Background: in recent years, with the rapid growth of obese people, various clinical data have shown that obese men suffer negative effects on fertility due to excessive body fat content. Few studies have focused on whether low body fat levels have an impact on male fertility. In 2004, there was a reference to normal fertility in men with inherited generalized lipodystrophytic dystrophy. But when we studied Seipin, the pathogenic gene of CGL2, we found that the male mice with Seipin gene knockout showed complete sterility, which prompted us to rethink the effect of too little fat tissue on male fecundity. At the same time, a large number of data showed that Seipin gene in adipose tissue and nervous system overexpression of Seipin protein deletion led to adipose differentiation disorder Seipin gene mutation after the emergence of a variety of motor neuron lesions. In this study, we found that the expression of Seipin protein and mRNA in testis was significantly higher than that in adipose tissue, but the function of Seipin protein and mRNA in testis was not reported. Methods and results: we recruited a family of Seipin gene mutations in a clinical study, in which body fat ratio, hormone levels and semen analysis were performed on male patients. At the same time, based on the existing Seipin knockout mice (S-KO), adipocyte specific Seipin knockout mice (Seipin gene knockout mice) and testicular germ cell specific Seipin gene knockout mice (gS-KO) were further constructed. Then, the three kinds of knockout mice were tested in many aspects: metabolism, fertility test, sperm quality evaluation, etc. The results of this study are as follows: 1. The male patient suffered from systemic fat dystrophy due to Seipin gene complex mutation and had severe sperm malformation, which mainly included head malformation and polynuclear sperm bundles. There were abnormal lipid droplets in abnormal spermatozoa. 2.S-KO and gS-KO male mice showed abnormal lipid droplets in testicular sperm cells, abnormal sperm deformation, resulting in oligodeformed spermatozoa, which showed male complete sterility. Typical polynuclear sperm bundles were also found in abnormal sperm of mice. The results of testicular oil red staining and electron microscopy were in agreement with abnormal lipid droplets in sperm of male patients. AS-KO did not cause fertility decline due to adipose malnutrition. Testicular spermatogenesis is normal. The results showed that PA increased significantly in the testis of S-KOGS-KO, and the proportion of polyunsaturated fatty acids of phospholipid was out of balance. The results of differential proteomics confirmed the results of lipigraphy, suggesting that the expression of lipid metabolism-related proteins in the testis of S-KO was increased, the level of lipid metabolism was in a hyperactive state, and the cellular inflammatory response and apoptosis-related proteins were significantly increased. It is consistent with the mouse phenotype. In conclusion, the Seipin gene in the testis can maintain the mutation of phospholipin homeostasis during sperm deformation and lead to male reproductive dysfunction, and the fatty malnutrition caused by the Seipin mutation has no effect on male fertility. The important role of Seipinin of testicular germ cells in maintaining male reproductive ability was emphasized.
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R698

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 楊曉華;耿翠艷;;少、弱、畸形精子癥患者血鉛、鎘濃度的測定[J];中國男科學雜志;2008年09期

2 趙君利;李鳳華;袁瑩瑩;賈少彤;吳昕;徐仙;胡蓉;楊海燕;姜銀芝;李彩艷;;嚴重畸形精子癥助孕方式探討[J];寧夏醫(yī)科大學學報;2010年06期

3 徐杰新;賓彬;陳定雄;侯進;王杰;;強精煎治療畸形精子癥32例臨床研究[J];四川中醫(yī);2012年07期

4 朱元;伍瓊芳;辛才林;趙琰;林戈;譚躍球;程德華;盧光t;;畸形精子癥患者精子染色體非整倍體的研究[J];生殖與避孕;2013年02期

5 魏思達;歐建平;駱春啟;劉雅峰;徐艷文;周燦權;莊廣倫;;卵胞漿內單精子注射治療畸形精子癥的妊娠結局[J];中山大學學報(醫(yī)學科學版);2013年03期

6 閆朋宣;杜寶俊;;畸形精子癥中醫(yī)辨治心得[J];中醫(yī)雜志;2013年18期

7 唐志安;徐福松;金保方;;畸形精子癥的中西醫(yī)研究進展[J];江蘇醫(yī)藥;2013年18期

8 余云香,吳敬之,易艷紅,錢憲明,史哲,盤新蘭,汪李虎,黃乘光,吳晶晶,張小莊;采用卵胞漿內單精子注射和常規(guī)體外受精聯(lián)合治療畸形精子癥的對比研究[J];廣東醫(yī)學;2003年07期

9 邱錫采;中西醫(yī)結合治療解脲支原體感染性畸形精子癥82例療效觀察[J];河北中醫(yī);2004年10期

10 徐新建,陳暉,蔣學洲,周智恒;辨證論治畸形精子癥46例[J];上海中醫(yī)藥雜志;2005年04期

相關會議論文 前8條

1 劉睿智;;少、弱、畸形精子癥的遺傳學[A];中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會人類精子庫管理學組第三屆年會全國男性生殖醫(yī)學和精子庫管理新進展第四次研討會論文匯編[C];2012年

2 陳志強;;少、弱、畸形精子癥的中西醫(yī)治療[A];中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會人類精子庫管理學組第三屆年會全國男性生殖醫(yī)學和精子庫管理新進展第四次研討會論文匯編[C];2012年

3 魏思達;歐建平;駱春啟;劉雅峰;徐艷文;周燦權;莊廣倫;;卵胞漿內單精子注射治療畸形精子癥的妊娠結局[A];第七次全國婦科內分泌學術會議論文匯編[C];2013年

4 武婧;王瑞雪;劉睿智;;畸形精子癥的分子遺傳性研究進展[A];第十二次全國醫(yī)學遺傳學學術會議論文匯編[C];2014年

5 陳振文;;少、弱、畸形精子癥診療新進展[A];中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會人類精子庫管理學組第三屆年會全國男性生殖醫(yī)學和精子庫管理新進展第四次研討會論文匯編[C];2012年

6 邱錫采;邱承偉;董建軍;蔣毅;孫長在;史廣敏;;中藥聯(lián)合交沙霉素治療解脲支原體感染性畸形精子癥臨床研究[A];第七次全國中西醫(yī)結合男科學術會議及全國中西醫(yī)結合男科提高班論文匯編及講義[C];2011年

7 徐潘;陳盛鐿;謝作鋼;;左歸丸加減治療畸形精子癥105例臨床報道[A];中國中西醫(yī)結合學會生殖醫(yī)學分會首屆學術年會暨生殖醫(yī)學專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C];2014年

8 張偉娜;劉志偉;上官陳燕;陸軍;劉睿智;于洋;;少弱畸形精子癥患者H19及MEST基因DNA甲基化分析[A];中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會人類精子庫管理學組第三屆年會全國男性生殖醫(yī)學和精子庫管理新進展第四次研討會論文匯編[C];2012年

相關重要報紙文章 前1條

1 副主任醫(yī)師 肖奇國;話說“畸形精子癥”[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2008年

相關博士學位論文 前1條

1 蔣敏;Seipin基因突變導致雄性生育功能障礙及其分子機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2014年

相關碩士學位論文 前4條

1 劉博;CYP1A1和GSTM1基因多態(tài)性和吸煙與畸形精子癥的遺傳易感性[D];中南大學;2010年

2 謝文燕;畸形精子癥精液的處理方法及精子形態(tài)對輔助生殖技術治療結局影響的研究[D];汕頭大學;2007年

3 任默;單一畸形精子癥患者精子印記基因DNA甲基化與DNA損傷的初步研究[D];第四軍醫(yī)大學;2014年

4 張偉娜;不育男性精子H19及MEST印記基因甲基化初步研究[D];東北師范大學;2013年

，

本文編號：2105574