本文選題：PLK1 + BI2536　； 參考：《中國農(nóng)業(yè)大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：前列腺癌是全世界男性惡性腫瘤發(fā)病率中居第二位的癌癥。雄激素受體(AR)在前列腺癌細(xì)胞增殖過程中起關(guān)鍵作用,AR信號通路被雄激素激活是前列腺癌生長所必需的,因此阻斷雄激素產(chǎn)生的去勢療法是前列腺癌治療的常用手段,包括手術(shù)去勢和抗雄激素藥物的使用。然而去勢療法的時(shí)效有限,前列腺癌會(huì)逐漸發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC的生長不再受去勢治療的影響,病情難以控制,患者存活期較短。 前列腺癌向CRPC發(fā)展的過程中,關(guān)鍵點(diǎn)在于重新激活因去勢而被抑制的AR信號通路。之前的研究發(fā)現(xiàn),AR信號通路的激活依賴于以下幾個(gè)因素：①AR的變異,包括基因拷貝數(shù)增加造成的高表達(dá)、點(diǎn)突變造成的配體分子識別能力下降、隱蔽性外顯子造成的剪接變異體。②與其它信號通路如PI3K-AKT-mTOR的互作。③前列腺癌細(xì)胞自身合成雄激素并激活A(yù)R信號通路。另外,Polo樣激酶1(PLK1)在進(jìn)入CRPC階段之后表達(dá)量升高。PLK1是參與細(xì)胞有絲分裂的重要激酶,能間接激活PI3K-AKT-mTOR信號通路,其在癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)量與細(xì)胞增殖速度正相關(guān)。本課題的研究目的在于尋找PLK1與AR信號通路之間的關(guān)系。 去勢療法造成前列腺癌細(xì)胞缺乏雄激素并導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激促進(jìn)了前列腺癌向CRPC的發(fā)展。我們首先研究了氧化應(yīng)激對前列腺癌細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB從而啟動(dòng)PLK1的表達(dá),能夠激活PI3K-AKT-mTOR1信號通路,能夠促進(jìn)AR的表達(dá)。本研究對這三者之間的關(guān)系進(jìn)行了初步探索,認(rèn)為氧化應(yīng)激條件下PI3K-AKT-mTOR信號通路很可能受PLK1影響,而且對AR的過表達(dá)起決定作用。 通過進(jìn)一步研究非氧化應(yīng)激條件下PLK1與AR間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)PLK1通過激活PI3K-AKT-mTOR信號通路來激活轉(zhuǎn)錄因子TWIST1并啟動(dòng)AR基因的轉(zhuǎn)錄。PLK1抑制劑BI2536對于AR的活性和表達(dá)量都有抑制作用。BI2536還能通過抑制SREBP來抑制前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的脂代謝和雄激素合成,從另一個(gè)方面抑制AR信號通路。 對PLK1和AR信號通路的進(jìn)一步研究表明,AR信號通路的激活會(huì)導(dǎo)致PLK1表達(dá)量上升,PLK1與AR信號通路之間存在相互促進(jìn)的關(guān)系。將PLK1抑制劑BI2536與目前廣泛使用的CRPC治療藥物MDV3100或abiraterone聯(lián)合使用,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中能夠更有效的抑制AR信號通路。BI2536與MDV3100聯(lián)合使用,能夠解除前列腺癌細(xì)胞MR49F的MDV3100抗性。BI2536與abiraterone聯(lián)合使用,在LuCaP35CR異種移植瘤實(shí)驗(yàn)中對腫瘤生長的抑制效果優(yōu)于單獨(dú)給藥。 本研究闡明了前列腺癌細(xì)胞中PLK1對AR信號通路正調(diào)控作用的分子機(jī)制,將促進(jìn)對前列腺癌細(xì)胞信號通路與癌癥發(fā)展的進(jìn)一步理解。同時(shí)本研究嘗試將BI2536與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用進(jìn)行抗癌實(shí)驗(yàn),為前列腺癌的新治療方案提供一種可能性。
[Abstract]:Prostate cancer is the second most common cancer in the world. Androgen receptor (ARN) plays a key role in the proliferation of prostate cancer cells. The activation of AR signal pathway by androgen is necessary for prostate cancer growth, so blocking androgen castration is a common method in prostate cancer treatment. These include surgical castration and the use of androgen drugs. However, the time of castration therapy is limited, prostate cancer will gradually develop into castrated resistant prostate cancer, the growth of CRPC.CRPC is no longer affected by castration therapy, the condition is difficult to control, and the survival period of patients is short. The key to the progression of prostate cancer to CRPC is to reactivate the AR signaling pathway suppressed by castration. Previous studies have found that activation of the AR signaling pathway depends on variation in the following factors: 1 / 1AR, including high expression due to increased copy number of genes, and reduced recognition ability of ligand due to point mutation. Interaction of splicing variant .2 caused by hidden exon with other signal pathways such as PI3K-AKT-mTOR. 3 Prostate cancer cells self-synthesize androgen and activate AR signaling pathway. In addition, PI3K-AKT-mTOR signaling pathway can be indirectly activated by PI3K-AKT-mTOR signal pathway. The expression of PI3K-AKT-mTOR in cancer cells is positively correlated with the expression of PLK1. The purpose of this study is to find out the relationship between PLK1 and AR signal pathway. Castration results in a lack of androgen and oxidative stress in prostate cancer cells. Oxidative stress promotes the progression of prostate cancer to CRPC. We first studied the effect of oxidative stress on prostate cancer cells. It was found that oxidative stress could activate the expression of transcription factor NF- 魏 B, activate the expression of PLK1, activate the PI3K-AKT-mTOR1 signaling pathway and promote the expression of AR. This study explored the relationship between these three factors and suggested that the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway may be affected by PLK1 under oxidative stress and play a decisive role in the overexpression of AR. To further study the relationship between PLK1 and AR under non-oxidative stress, We found that PLK1 activates transcription factor TWIST1 by activating PI3K-AKT-mTOR signaling pathway and activates transcription of AR gene. PLK1 inhibitor BI2536 can inhibit AR activity and expression. BI2536 can also inhibit lipid in prostate cancer cells by inhibiting SREBP. Metabolism and androgen synthesis, The AR signaling pathway was inhibited in another way. Further studies on the PLK1 and AR signaling pathways show that the activation of the AR signaling pathway leads to a mutually reinforcing relationship between PLK1 expression and AR signaling pathway. The combination of PLK1 inhibitor BI2536 and MDV3100 or abiraterone, which is widely used in prostate cancer cell line, can effectively inhibit AR signaling pathway. BI2536 and MDV3100 can release MDV3100 resistance of prostate cancer cell line MR49F. BI2536 can be used in combination with abiraterone. The inhibitory effect of LuCaP 35 CR on tumor growth was superior to that of single drug administration in xenotransplantation of LuCaP 35 CR. In this study, the molecular mechanism of the positive regulation of the AR signaling pathway by PLK1 in prostate cancer cells was elucidated, which will promote the further understanding of the signal pathway and the development of cancer in prostate cancer cells. At the same time, we try to use BI2536 in combination with existing drugs to carry out anticancer experiments, which provides a possibility for a new treatment of prostate cancer.
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 Brittany C.Parker;Wei Zhang;;Fusion genes in solid tumors: an emerging target for cancer diagnosis and treatment[J];Chinese Journal of Cancer;2013年11期

2 王利平;王啟之;鄧敏;燕善軍;汪強(qiáng)武;李大鵬;汪建超;;微小RNA-100在胃癌中的表達(dá)及臨床意義[J];蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年01期

3 LIAO Chenzhong;YAO RiSheng;;Diversity evolution and jump of Polo-like kinase 1 inhibitors[J];Science China(Chemistry);2013年10期

4 周韶梅;盛望;曾毅;李澤琳;;癌癥組織中miR-100的表達(dá)變化和靶點(diǎn)研究進(jìn)展[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;2014年01期

5 竇常偉;楊桓;孫戎;劉尊偉;羅玉梅;劉蕾;賀大林;吳開杰;;AR剪切突變體、雄激素新生和miRNA在去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生中的作用[J];現(xiàn)代泌尿外科雜志;2013年05期

6 胡雙綱;姚廣新;孫峗;;雄激素/雄激素受體對小鼠附睪Caveolin-1表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究[J];中華男科學(xué)雜志;2013年10期

7 蘇偉;程靜新;;microRNA在宮頸癌診治方面的應(yīng)用與前景[J];腫瘤基礎(chǔ)與臨床;2014年01期

8 張政;張毓紅;楊澤;;雄激素受體信號通路在前列腺癌中的表達(dá)調(diào)控[J];中國老年保健醫(yī)學(xué);2014年01期

9 于萬濤;王朝霞;;miR-100與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2014年08期

10 沈國華;張文杰;賈志云;鄧候富;;前列腺癌分子影像學(xué)的PET研究進(jìn)展[J];中華男科學(xué)雜志;2014年11期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 曹希亮;垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1在雄激素非依賴性前列腺癌發(fā)生過程中作用的初步研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2013年

2 陳兆鋒;胃癌相關(guān)miRNAs的篩選及其與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[D];蘭州大學(xué);2013年

3 邢穎;FTY720誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)化療藥物敏感性的作用及其機(jī)制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2013年

4 汪正廣;黃芪提取物聯(lián)合5-Fu/CDDP治療胃癌及IL-6/STAT3信號通路在其機(jī)制中的作用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

5 陳紅兵;前列腺小細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制涉及P53信號途徑的失活[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

6 王宏飛;PLK1在肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展中的作用及相關(guān)機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

7 曾星;L型鈣通道CACNA1D調(diào)控前列腺癌細(xì)胞雄激素受體活性的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

8 劉曉艷;HPV相關(guān)miRNA參與HPV免疫逃逸的分子機(jī)制及基于miRNA骨架的RNA干擾載體的效應(yīng)研究[D];浙江大學(xué);2013年

9 何建新;HIES疾病中STAT3突變體的功能研究[D];蘭州大學(xué);2013年

10 連國棟;胃癌化療耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)譜篩選和分析及PLK1抑制劑對胃癌細(xì)胞的影響[D];吉林大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王蘇貴;前列腺癌去勢抵抗轉(zhuǎn)化相關(guān)miRNA及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的整合分析[D];蘇州大學(xué);2013年

2 劉耀雷;BI2536對腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞株SW13中P1k1活性和細(xì)胞增殖的影響[D];鄭州大學(xué);2013年

3 莫偉嘉;轉(zhuǎn)錄因子SP3在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)意義[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

4 路婧;C2orf40在乳腺癌中的作用及作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2012年

5 何洪;百合多糖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究[D];延邊大學(xué);2013年

6 郭琦;前列腺癌TMPRSS2-ERG融合基因、ERG蛋白和Engrailed-2蛋白表達(dá)情況和意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

7 馬德華;食管癌組織PLK1的表達(dá)及其意義[D];浙江大學(xué);2012年

8 刁德坤;Erbin與Plk1激酶相互作用的研究[D];河南大學(xué);2013年

9 肖素平;前列腺癌融合基因TMPRSS2-ERG在順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中的作用[D];浙江大學(xué);2013年

10 李文賓;Yes相關(guān)蛋白在前列腺癌中的表達(dá)及其與AR相互作用在CRPC轉(zhuǎn)化中機(jī)制的初步探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

，

本文編號：2046820