本文選題：PLK1 + BI2536��； 參考：《中國農(nóng)業(yè)大學》2015年博士論文

【摘要】：前列腺癌是全世界男性惡性腫瘤發(fā)病率中居第二位的癌癥。雄激素受體(AR)在前列腺癌細胞增殖過程中起關鍵作用,AR信號通路被雄激素激活是前列腺癌生長所必需的,因此阻斷雄激素產(chǎn)生的去勢療法是前列腺癌治療的常用手段,包括手術去勢和抗雄激素藥物的使用。然而去勢療法的時效有限,前列腺癌會逐漸發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC的生長不再受去勢治療的影響,病情難以控制,患者存活期較短。 前列腺癌向CRPC發(fā)展的過程中,關鍵點在于重新激活因去勢而被抑制的AR信號通路。之前的研究發(fā)現(xiàn),AR信號通路的激活依賴于以下幾個因素：①AR的變異,包括基因拷貝數(shù)增加造成的高表達、點突變造成的配體分子識別能力下降、隱蔽性外顯子造成的剪接變異體。②與其它信號通路如PI3K-AKT-mTOR的互作。③前列腺癌細胞自身合成雄激素并激活AR信號通路。另外,Polo樣激酶1(PLK1)在進入CRPC階段之后表達量升高。PLK1是參與細胞有絲分裂的重要激酶,能間接激活PI3K-AKT-mTOR信號通路,其在癌細胞內(nèi)的表達量與細胞增殖速度正相關。本課題的研究目的在于尋找PLK1與AR信號通路之間的關系。 去勢療法造成前列腺癌細胞缺乏雄激素并導致氧化應激的產(chǎn)生。氧化應激促進了前列腺癌向CRPC的發(fā)展。我們首先研究了氧化應激對前列腺癌細胞的影響,發(fā)現(xiàn)氧化應激能夠激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB從而啟動PLK1的表達,能夠激活PI3K-AKT-mTOR1信號通路,能夠促進AR的表達。本研究對這三者之間的關系進行了初步探索,認為氧化應激條件下PI3K-AKT-mTOR信號通路很可能受PLK1影響,而且對AR的過表達起決定作用。 通過進一步研究非氧化應激條件下PLK1與AR間的關系,發(fā)現(xiàn)PLK1通過激活PI3K-AKT-mTOR信號通路來激活轉(zhuǎn)錄因子TWIST1并啟動AR基因的轉(zhuǎn)錄。PLK1抑制劑BI2536對于AR的活性和表達量都有抑制作用。BI2536還能通過抑制SREBP來抑制前列腺癌細胞內(nèi)的脂代謝和雄激素合成,從另一個方面抑制AR信號通路。 對PLK1和AR信號通路的進一步研究表明,AR信號通路的激活會導致PLK1表達量上升,PLK1與AR信號通路之間存在相互促進的關系。將PLK1抑制劑BI2536與目前廣泛使用的CRPC治療藥物MDV3100或abiraterone聯(lián)合使用,在細胞實驗中能夠更有效的抑制AR信號通路。BI2536與MDV3100聯(lián)合使用,能夠解除前列腺癌細胞MR49F的MDV3100抗性。BI2536與abiraterone聯(lián)合使用,在LuCaP35CR異種移植瘤實驗中對腫瘤生長的抑制效果優(yōu)于單獨給藥。 本研究闡明了前列腺癌細胞中PLK1對AR信號通路正調(diào)控作用的分子機制,將促進對前列腺癌細胞信號通路與癌癥發(fā)展的進一步理解。同時本研究嘗試將BI2536與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用進行抗癌實驗,為前列腺癌的新治療方案提供一種可能性。
[Abstract]:Prostate cancer is the second most common cancer in the world. Androgen receptor (ARN) plays a key role in the proliferation of prostate cancer cells. The activation of AR signal pathway by androgen is necessary for prostate cancer growth, so blocking androgen castration is a common method in prostate cancer treatment. These include surgical castration and the use of androgen drugs. However, the time of castration therapy is limited, prostate cancer will gradually develop into castrated resistant prostate cancer, the growth of CRPC.CRPC is no longer affected by castration therapy, the condition is difficult to control, and the survival period of patients is short. The key to the progression of prostate cancer to CRPC is to reactivate the AR signaling pathway suppressed by castration. Previous studies have found that activation of the AR signaling pathway depends on variation in the following factors: 1 / 1AR, including high expression due to increased copy number of genes, and reduced recognition ability of ligand due to point mutation. Interaction of splicing variant .2 caused by hidden exon with other signal pathways such as PI3K-AKT-mTOR. 3 Prostate cancer cells self-synthesize androgen and activate AR signaling pathway. In addition, PI3K-AKT-mTOR signaling pathway can be indirectly activated by PI3K-AKT-mTOR signal pathway. The expression of PI3K-AKT-mTOR in cancer cells is positively correlated with the expression of PLK1. The purpose of this study is to find out the relationship between PLK1 and AR signal pathway. Castration results in a lack of androgen and oxidative stress in prostate cancer cells. Oxidative stress promotes the progression of prostate cancer to CRPC. We first studied the effect of oxidative stress on prostate cancer cells. It was found that oxidative stress could activate the expression of transcription factor NF- 魏 B, activate the expression of PLK1, activate the PI3K-AKT-mTOR1 signaling pathway and promote the expression of AR. This study explored the relationship between these three factors and suggested that the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway may be affected by PLK1 under oxidative stress and play a decisive role in the overexpression of AR. To further study the relationship between PLK1 and AR under non-oxidative stress, We found that PLK1 activates transcription factor TWIST1 by activating PI3K-AKT-mTOR signaling pathway and activates transcription of AR gene. PLK1 inhibitor BI2536 can inhibit AR activity and expression. BI2536 can also inhibit lipid in prostate cancer cells by inhibiting SREBP. Metabolism and androgen synthesis, The AR signaling pathway was inhibited in another way. Further studies on the PLK1 and AR signaling pathways show that the activation of the AR signaling pathway leads to a mutually reinforcing relationship between PLK1 expression and AR signaling pathway. The combination of PLK1 inhibitor BI2536 and MDV3100 or abiraterone, which is widely used in prostate cancer cell line, can effectively inhibit AR signaling pathway. BI2536 and MDV3100 can release MDV3100 resistance of prostate cancer cell line MR49F. BI2536 can be used in combination with abiraterone. The inhibitory effect of LuCaP 35 CR on tumor growth was superior to that of single drug administration in xenotransplantation of LuCaP 35 CR. In this study, the molecular mechanism of the positive regulation of the AR signaling pathway by PLK1 in prostate cancer cells was elucidated, which will promote the further understanding of the signal pathway and the development of cancer in prostate cancer cells. At the same time, we try to use BI2536 in combination with existing drugs to carry out anticancer experiments, which provides a possibility for a new treatment of prostate cancer.
【學位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25

【共引文獻】

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本文編號：2046820