本文選題：心腎綜合征　切入點(diǎn)：Sirt1　出處：《上海交通大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究目的:研究Sirt1在雙腎次全切除術(shù)(Subtotal Nephrectomy,STNx)聯(lián)合前降支結(jié)扎致心肌梗死(Myocardial infarction,MI)法建立的慢性心腎綜合征小鼠模型中對(duì)心、腎結(jié)構(gòu)、功能的影響及其參與調(diào)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制。研究?jī)?nèi)容:本研究將主要研究(1)通過(guò)雙腎次全切除術(shù)建立單純腎臟病變模型(STNx)觀察單純腎臟病變對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響;(2)與正常腎臟結(jié)構(gòu)功能(Sham STNx)相比較,伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后心肌重構(gòu)及病理生理出現(xiàn)的變化;(3)心臟特異性Sirt1敲除(Sirt1 CKO)后是否加重腎臟病變對(duì)心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)、功能的影響以及心肌重構(gòu)的進(jìn)一步加重;(4)進(jìn)一步探討心臟特異性Sirt1過(guò)表達(dá)(Tg Sirt1)對(duì)伴有或不伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后心肌重構(gòu)是否具有保護(hù)作用。研究方法:我們以C57BL/6小鼠為研究對(duì)象,采用雙腎次全切除術(shù)聯(lián)合前降支結(jié)扎法建立慢性心腎綜合征動(dòng)物模型。首先研究單純腎臟病變對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響,并與正常腎臟結(jié)構(gòu)功能組相比較,觀察伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后心肌重構(gòu)及病理生理出現(xiàn)的變化。本部分實(shí)驗(yàn)方案如下:Protocol 1:(1)對(duì)照組(Control):WT Sham STNx+Sham MI,即為假雙腎次全切除術(shù)和假冠脈結(jié)扎術(shù)的野生型小鼠;(2)WT MI組:WT Sham STNx+MI,即僅給予假雙腎次全切除術(shù)和冠脈結(jié)扎的野生型小鼠;(3)WT MI+STNx組,野生型小鼠先后給予STNx和MI。接下來(lái)我們對(duì)小鼠實(shí)施心臟Sirt1條件性基因敲除(Sirt1 CKO),觀察心臟特異性Sirt1敲除后是否加重腎臟病變對(duì)心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)、功能的影響以及心肌重構(gòu)的進(jìn)一步加重。本部分實(shí)驗(yàn)方案如下:Protocol 2:(1)對(duì)照組(Cre+/-Sirt1+/+Sham STNx+Sham MI),對(duì)照組小鼠先后行假雙腎次全切除和假心梗術(shù);(2)對(duì)照組單純心肌梗死組(Cre+/-Sirt1+/+Sham STNx+MI),對(duì)照組小鼠行假腎次全切除和心梗術(shù);(3)對(duì)照組雙腎次全切除術(shù)聯(lián)合心肌梗死組(cre+/-sirt1+/+stnx+mi),對(duì)照組小鼠先后行雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù);(4)單純sirt1敲除組(sirt1ckoshamstnx+shammi),心臟特異性sirt1敲除小鼠先后行假腎次全切除術(shù)和假心梗術(shù);(5)sirt1敲除單純心肌梗死組(sirt1ckoshamstnx+mi),心臟特異性sirt1敲除小鼠行假雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù);(6)sirt1敲除雙腎次全切除術(shù)及心肌梗死組(sirt1ckostnx+mi),心臟特異性sirt1敲除小鼠先后行雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù)。最后,我們對(duì)小鼠心肌組織采用微注射sirt1慢病毒的方法建立心臟特異性過(guò)表達(dá)(tgsirt1)動(dòng)物模型,觀察對(duì)伴有或不伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后心肌重構(gòu)是否具有保護(hù)作用。本部分采實(shí)驗(yàn)方案如下:protocol3:(1)對(duì)照組心肌內(nèi)微注射空載病毒(ntgsirt1shamstnx+shammi),對(duì)照組小鼠先后行假雙腎次全切除術(shù)和假心梗術(shù);(2)對(duì)照組單純心肌梗死組(ntgsirt1shamstnx+mi),對(duì)照組小鼠先后行假雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù);(3)對(duì)照組雙腎次全切除術(shù)聯(lián)合心肌梗死組(ntgsirt1stnx+mi),對(duì)照組小鼠先后行雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù);(4)單純sirt1過(guò)表達(dá)組(tgsirt1shamstnx+shammi),心臟特異性sirt1慢病毒微注射小鼠先后行假雙腎次全切除術(shù)和假心梗術(shù);(5)sirt1過(guò)表達(dá)單純心肌梗死組(tgsirt1shamstnx+mi),心臟特異性sirt1過(guò)表達(dá)小鼠先后行假雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù);(6)sirt1過(guò)表達(dá)雙腎次全切除術(shù)聯(lián)合心肌梗死組(tgsirt1stnx+mi),心臟特異性sirt1過(guò)表達(dá)小鼠先后行雙腎次全切除術(shù)和心梗術(shù)。以上動(dòng)物按照分組分別進(jìn)行相應(yīng)手術(shù)前后觀察,術(shù)前及術(shù)后收集24h尿液,術(shù)后8周分別評(píng)估心、腎功能水平。最后我們分別采用elisa法檢測(cè)小鼠血液bun、scr、bnp、尿液蛋白肌酐比值(uacr),采用westernblot檢測(cè)心、腎組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress,ers)相關(guān)蛋白的表達(dá),以探討sirt1在參與本慢性心腎綜合征疾病模型病理生理過(guò)程中的相關(guān)機(jī)制。研究結(jié)果:(1)雙腎次全切除術(shù)后腎小球發(fā)生腫脹,出現(xiàn)分葉樣改變,腎小球內(nèi)細(xì)胞數(shù)量及體積增加,系膜基質(zhì)增生,足細(xì)胞損傷加重,血bun、scr輕度增高,尿蛋白/肌酐比值(UACR)顯著升高,腎功能惡化。但是單純雙腎次全切除術(shù)后小鼠心臟結(jié)構(gòu)及功能未出現(xiàn)顯著變化。(2)結(jié)扎前降支建立心肌梗死模型4周后出現(xiàn)心肌重構(gòu)和心臟功能惡化,表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大,射血分?jǐn)?shù)降低,伴隨BNP水平顯著升高。與對(duì)照組相比較,單純心肌梗死本身并未對(duì)腎臟的結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生顯著影響。(3)與正常腎臟結(jié)構(gòu)功能組相比較,伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心肌重構(gòu)明顯加重,心功能顯著降低(EF值),BNP水平顯著升高,纖維化程度加重,與此同時(shí)腎小球、基底膜損傷和纖維化加劇,腎臟功能也較對(duì)照組明顯加重,這說(shuō)明雙腎次全切除術(shù)所致的腎臟病變?cè)诒灸Ｐ椭袇⑴c了心腎綜合征的產(chǎn)生和進(jìn)展過(guò)程,促進(jìn)了心腎綜合征的發(fā)生與發(fā)展。(4)與同窩對(duì)照小鼠相同手術(shù)處理的對(duì)照組相比較,心臟特異性Sirt1基因敲除后加重了腎臟病變對(duì)心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和功能的影響,心、腎結(jié)構(gòu)功能進(jìn)一步加重。表現(xiàn)為小鼠心臟擴(kuò)大和射血功能減退最為顯著,腎功能惡化。而此時(shí)心臟特異性Sirt1過(guò)表達(dá)對(duì)伴有或不伴有腎臟病變時(shí)心肌梗死后心、腎結(jié)構(gòu)和功能都具有保護(hù)作用。(5)與同窩對(duì)照小鼠相同手術(shù)處理組相比較,心臟特異性Sirt1基因敲除后雙腎次全切除術(shù)聯(lián)合心肌梗死組小鼠心臟組織的CHOP和GRP78水平顯著增高,與此同時(shí),小鼠腎臟組織GRP78、Bax和p53表達(dá)也顯著升高。而心臟特異性Sirt1過(guò)表達(dá)組與心臟特異性Sirt1敲除組小鼠相同處理后相比較心臟組織CHOP、GRP78,腎臟組織GRP78、Bax和p53表達(dá)均顯著降低。研究結(jié)論:以上結(jié)果提示:腎臟病變可加重心肌梗死后心、腎功能的惡化,參與并促進(jìn)心腎綜合征的發(fā)生、發(fā)展。心臟特異性干預(yù)Sirt1表達(dá)對(duì)慢性心腎綜合征的心、腎功能均產(chǎn)生影響,該作用的發(fā)揮可能與Siirt1調(diào)控的ERS的活性有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R699.2;R541

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