本文關(guān)鍵詞：晚期氧化蛋白產(chǎn)物誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的機(jī)制研究

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【摘要】：[研究背景]糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是全球范圍內(nèi)引起終末期腎病的首要原因。蛋白尿是DN的主要臨床特征,也是促進(jìn)DN進(jìn)展的獨(dú)立危險因素,可由腎小球?yàn)V過屏障損害所致。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分,在調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率中發(fā)揮著重要的作用。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能的功能失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。此外,近年來,越來越多研究提示腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)可促DN的進(jìn)展。值得注意的是,內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT/EndoMT),本質(zhì)上可視為上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的一種特殊類型,在內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程及腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,而腎臟纖維化是DN的主要病理特征。EndMT發(fā)生時,內(nèi)皮細(xì)胞失去其特異性標(biāo)志物,如血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1/CD31(plateletendothelial cell adhesion molecule/cluster of differentiation 31 PECAM-1/CD31)、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin, VE-cadherin)、 claudin5等,而重新獲得間充質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物,如成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fibroblast specific protein-1, FSP-1)、波形蛋白(vimentin)、和α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)等。 EndMT這個概念最先出現(xiàn)在胚胎心臟發(fā)育中,但近年來越來越多的研究顯示EndMT在多種腎臟疾病中的腎纖維化過程中起著重要的作用。Zeisberg等學(xué)者利用三種不同的小鼠腎病模型(包括鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病模型),最先報道腎臟纖維化中肌成纖維細(xì)胞細(xì)胞可能來源于EndMT,而肌成纖維細(xì)胞在腎臟纖維化中發(fā)揮重要作用。隨后,Li等學(xué)者研究證明了EndMT可促進(jìn)早期DN的腎臟纖維化的發(fā)生及發(fā)展過程。綜上,EndMT可促進(jìn)DN腎臟纖維化的進(jìn)展。因此,探討誘導(dǎo)EndMT發(fā)生的機(jī)制可能為DN的防治提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。然而,目前關(guān)于EndMT發(fā)生的機(jī)制仍知之甚少。多種因素可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。最近研究提示,晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products, AOPPs)可通過激活晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation end products, RAGE)介導(dǎo)的信號通路激活血管內(nèi)皮細(xì)胞。AOPPs是由Witko-Sarsat等學(xué)者于1996年首次在慢性腎衰患者血漿中發(fā)現(xiàn)的一類尿毒癥毒素,其主要成分是血清白蛋白酪氨酸殘基氧化后形成的蛋白交聯(lián)產(chǎn)物。近年來,越來越多的研究證據(jù)表明AOPPs參與了多種腎臟疾病(包括DN)的發(fā)生發(fā)展的過程。我們課題組最近的研究也證明了AOPPs可誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細(xì)胞肥大及發(fā)生EMT。但是,AOPPs是否可誘導(dǎo)EndMT的發(fā)生及其機(jī)制目前尚待闡明。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress, ERS)在腎臟病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是由多種因素(如：饑餓、缺氧、病毒感染等)引起的病理生理狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中未折疊或錯誤折疊的蛋白可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,進(jìn)而引起未折疊蛋白反應(yīng)(一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的適應(yīng)性過程)。然而,由過強(qiáng)或持久的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的未折疊蛋白反應(yīng)也可誘發(fā)細(xì)胞凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞、甲狀腺上皮細(xì)胞、及腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。值得注意的是,研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷。但是,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在AOPPs誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中的作用尚未明確。[目的]本研究以體外培養(yǎng)的人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(human renal glomerular endothelial cells, HRGECs)為研究對象,首先,探討AOPPs是否可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞EndMT的發(fā)生,然后,探討AOPPs是否可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生,最后,探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否介導(dǎo)了AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞EndMT的過程。[研究方法]1.無內(nèi)毒素AOPPs修飾蛋白的制備和鑒定參考文獻(xiàn)方法體外制備AOPPs-BSAo將經(jīng)純化后、無內(nèi)毒素的100 mg/mLBSA與200 mmol/L次氧酸等體積混合后(不含碳水化合物、游離脂肪酸和脂質(zhì),以排除形成AGEs樣結(jié)構(gòu)),于室溫放置30分鐘后,即可制備出BSA與次氯酸摩爾比為1：140的AOPPs-BSA.,制備的AOPPs-BSA在無菌PBS中透析24小時以去除游離的次氯酸。將100 mg/mL BSA與PBS等體積混合,作為對照。制備的AOPPs和BSA對照均需要經(jīng)過Detoxi-Gel凝膠柱去除內(nèi)毒素。所有制備的AOPPs-BSA和未經(jīng)過修飾的BSA經(jīng)鱟試驗(yàn)法檢測內(nèi)毒素含量均低于0.025EU/ml。 AOPPs含量通過測定酸性條件下340 nm的光吸收,以氯胺T為標(biāo)準(zhǔn)取得。通過上述方法所制備的AOPPs-BSA和未經(jīng)修飾的BSA的AOPPs含量分別為65.2 ± 2.12 nmol/mg蛋白和0.2 ± 0.04 nmol/mg蛋白。2.人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞HRGECs細(xì)胞購自美國ScienCell Research Laboratories 。細(xì)胞復(fù)蘇后在37℃、5%CO2條件下,用含5%的胎牛血清、1%的內(nèi)皮細(xì)胞生長添加劑(ECGS)及100 U/mL青霉素、100 mg/L鏈霉素的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)胞。待細(xì)胞生長至約80%融合時用于進(jìn)行試驗(yàn)。本研究用2-5代細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞在無血清培養(yǎng)基靜置細(xì)胞24小時后用于實(shí)驗(yàn)。3. AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別與AOPPs (50、100、200、及400 μg/mL)或未經(jīng)修飾的BSA (200 μg/mL)共同孵育24小時,或人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別與200μg/mLAOPPs或200 μg/mL未經(jīng)修飾的BSA共同孵育12、24、48小時,實(shí)時熒光定量PCR法檢測內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志性物CD31、 VE-cadherin、 claudin5和間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性物FSP-1、 α-SMA、及vimentin的mRNA表達(dá)水平4. AOPPs激活人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別與AOPPs (50、100、200、及400 μg/mL)或未經(jīng)修飾的BSA (200 μg/mL)共同孵育24小時,或人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別與200μg/mLAOPPs或200 μg/mL未經(jīng)修飾的BSA共同孵育12、24、48小時,實(shí)時熒光定量PCR法檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志性蛋白GRP78和CHOP的mRNA表達(dá)水平5.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT的過程人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別與200 μg/mL未經(jīng)修飾的BSA或者200 μg/mL AOPPs共同孵育24小時,或者在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激阻斷劑salubrinal的預(yù)刺激下與200μg/mL AOPPs共同孵育24小時,或者與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑thapsigargin共同孵育24小時。分別使用實(shí)時熒光定量PCR法和免疫印跡法檢測GRP78、 CHOP、 CD31、 VE-cadherin、claudin5、FSP-1、α-SMA、及vimentin的mRNA和蛋白表達(dá)水平6.統(tǒng)計學(xué)分析所有實(shí)驗(yàn)都重復(fù)三次。各組計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x+SD)表示。多組均數(shù)因素之間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。若方差齊時,組間多重比較采用LSD法；若方差不齊,組間多重比較則采用Dunnett's T3法。P0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。[結(jié)果]1. AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT為了探討AOPPs是否可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT,我們將人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與AOPPs或未被修飾的BSA共同孵育后檢測內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志性蛋白CD31、VE-cadherin、claudin5的表達(dá)變化及檢測間充質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志性蛋白FSP-1、α-SMA、及vimentin的表達(dá)變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白對照組相比,AOPPs以濃度和時間依賴方式下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志性蛋白(CD31、VE-cadherin.及claudin5)的mRNA表達(dá)水平,但以濃度和時間方式上調(diào)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白(FSP-1、 α-SMA、及vimentin)的mRNA表達(dá)水平。然而,未經(jīng)修飾的BSA對人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮標(biāo)志性蛋白及間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白的表達(dá)水平無明顯影響,提示這些變化與BSA的氧化修飾有關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示AOPPs可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞EndMT的發(fā)生。2. AOPPs激活人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)為了探討AOPPs是否會誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,我們使用實(shí)時熒光定量PCR法檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的標(biāo)志性蛋白GRP78和CHOP的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白對照組相比,AOPPs組以濃度和時間依賴方式上調(diào)GRP78和CHOP的mRNA表達(dá)水平。但是未經(jīng)修飾的BSA對人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞GRP78和CHOP的表達(dá)水平無明顯影響,提示這些變化與BSA的氧化修飾有關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示AOPPs可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。3. AOPPs通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT本研究中,為了進(jìn)一步探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在AOPPs誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生EndMT過程中的作用,我們將細(xì)胞分為四組,分別為：白蛋白組、AOPPs處理組、毒胡蘿卜素處理組(thapsigargin, Tg組)、AOPPs+salubrinal組。其中毒胡蘿卜素是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘導(dǎo)劑,salubrinal是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的阻斷劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與AOPPs組相比,AOPPs+salubrinal組內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志性蛋白(VE-cadherin、CD31、及claudin5)的mRNA和蛋白表達(dá)水平上調(diào),而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白(α-SMA、vimentin、及FSP-1)的mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)。此外,與AOPPs組相比,AOPPs+salubrinal組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志性蛋白GRP78和CHOP的mRNA和蛋白表達(dá)水平均增高。上述結(jié)果提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激阻斷劑salubrinal能抑制AOPPs誘導(dǎo)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)生。但是,與空白對照組相比,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑thapsigargin能使內(nèi)皮標(biāo)志性蛋白(VE-cadherin、CD31、及claudin5)的mRNA和蛋白表達(dá)水平下調(diào),使間質(zhì)標(biāo)志性蛋白(α-SMA、vimentin、及FSP-1)的mRNA和蛋白表達(dá)水平上調(diào)。此外,與空白對照組相比,thapsigargin還使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性蛋白GRP78和CHOP的mRNA和蛋白表達(dá)水平均上調(diào)。上述結(jié)果提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑thapsigargin能誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT。綜合上述結(jié)果,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)了AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT的過程。[結(jié)論]本研究證明了AOPPs可誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT,還證明了AOPPs可激活人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。然而,未修飾的BSA并不能產(chǎn)生AOPPs導(dǎo)致的上述作用,提示這些作用是由于氧化修飾蛋白產(chǎn)生,而非BSA本身或者其他物質(zhì)所致。更加重要的是,本研究首次證明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)AOPPs誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT的過程。本研究進(jìn)一步闡明了AOPPs促進(jìn)DN進(jìn)展的機(jī)制,為尋找防治DN新的干預(yù)靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R692.9;R587.2

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 白云城;LPS調(diào)控靜脈內(nèi)皮細(xì)胞膜形態(tài)及通透性引發(fā)血栓形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

2 宋恩;內(nèi)皮細(xì)胞源性KLF15調(diào)控TM激活蛋白C抗凝血途徑及MCP-1介導(dǎo)炎性反應(yīng)影響DVT形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

3 宋凱;口腔癌—內(nèi)皮細(xì)胞融合的分子調(diào)控機(jī)制及潛在作用[D];武漢大學(xué);2014年

4 薛珊珊;用代謝組學(xué)方法研究DNA甲基化對花生四烯酸代謝的影響及血管內(nèi)皮激活的機(jī)制[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

5 李鑫;血瘀型脫疽血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化及桃紅四物湯調(diào)節(jié)作用的研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 李強(qiáng);Rho GTPases及其信號通路在1-磷酸鞘胺醇介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能變化中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 陳學(xué)軍;SUR2B/Kir6.1通道開放劑介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)分子途徑的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

8 王蘇陽;埃他卡林對體循環(huán)、腦循環(huán)、肺循環(huán)微動脈內(nèi)皮細(xì)胞SUR2B/Kir6.1通道的激活作用及能量代謝物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

9 苑t，

本文編號：1145466