本文關(guān)鍵詞：多巴胺受體和NMDA受體功能對伏隔核中型棘突神經(jīng)元興奮特征的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥物成癮是濫用藥物作用于大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)而產(chǎn)生的慢性、易復(fù)發(fā)性的腦疾病,使得成癮者形成對藥物持續(xù)性的渴求和強(qiáng)迫性的用藥行為。中腦-邊緣多巴胺系統(tǒng)(mesolimbic dopaminergic system, MLDS)是成癮藥物產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),MLDS幾乎參與了所有成癮藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng),這一系統(tǒng)包括VTA、DA神經(jīng)元及其投射、NAc、杏仁核以及前額葉皮質(zhì)等,其中VTA和NAc是腦內(nèi)產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的主要核團(tuán)。 成癮藥物能夠使獎(jiǎng)賞中樞神經(jīng)元功能發(fā)生適應(yīng)性改變。通常,神經(jīng)元的輸出功能取決于兩方面的電生理學(xué)參數(shù)：突觸輸入和膜興奮特征。興奮性突觸輸入使膜去極化到動(dòng)作電位閾值,而膜興奮特征決定是否產(chǎn)生動(dòng)作電位和產(chǎn)生多少�；诖�,成癮藥物誘導(dǎo)的突觸可塑性和膜興奮特征變化是成癮效應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)適應(yīng)性改變機(jī)制研究的重要內(nèi)容之一。 伏隔核(Nucleus accumbens, NAc)位于紋狀體腹側(cè),它既接受來自前額葉皮質(zhì)(PFC)等的谷氨酸能投射,又接受來自中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的多巴胺能投射,根據(jù)纖維走向以及細(xì)胞的組織學(xué)特性可將其分為殼部和核部兩部分,它們在成癮中具有不同的作用。大量的研究表明,核部與背側(cè)紋狀體功能相似,主要參與對自主運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié),參與執(zhí)行和學(xué)習(xí)操作性條件反射行為,而殼部則與杏仁核功能相似,主要參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和控制動(dòng)機(jī)情感過程,是成癮藥物作用的敏感部位。NAc的傳出神經(jīng)元主要是GABA能的中間棘突神經(jīng)元(MSN),占伏隔核神經(jīng)元總數(shù)的90～95%。大量研究表明,在NAc,藥物成癮效應(yīng)不僅表現(xiàn)為MSNs的谷氨酸能突觸傳遞的可塑性改變,同時(shí)伴隨MSNs膜興奮特征改變。 本實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn),反復(fù)暴露于嗎啡戒斷后,NAc MSNs谷氨酸突觸產(chǎn)生NMDAR依賴的長時(shí)程增強(qiáng),同時(shí)伴隨MSNs膜興奮特征的改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),激活NMDAR可以顯著地增強(qiáng)NAc殼區(qū)MSNs的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)：其中選擇性激活含NR2A亞基的NMDAR可以增強(qiáng)MSN的適應(yīng)性,而選擇性激活含NR2B亞基的NMDAR可以增強(qiáng)細(xì)胞的內(nèi)在興奮性。表明NMDAR不僅在突觸可塑中發(fā)揮著重要的作用,而且在神經(jīng)元放電特性中有重要作用。伏隔核(NAc)既接受來自PFC等的谷氨酸能投射,又接受來自VTA的多巴胺能投射。腦內(nèi)的多巴胺系統(tǒng)不僅參與調(diào)控神經(jīng)突觸可塑性,也參與調(diào)控MSN的興奮性,且多巴胺受體系統(tǒng)和谷氨酸受體系統(tǒng)之間存在直接或間接地相互作用。然而,這種相互作用是否影響神經(jīng)元的放電特性,目前還未見報(bào)道。 本實(shí)驗(yàn)采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),通過灌流不同受體激動(dòng)劑或者拮抗劑來觀察NMDAR與DAR各亞基對NAc殼區(qū)MSN放電特性的影響,以期從神經(jīng)元的放電特性角度研究不同遞質(zhì)受體亞基間的相互作用,為藥物成癮的機(jī)制研究提供理論參考,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物治療提供可能的靶點(diǎn)。具體結(jié)果如下： 1DAR持續(xù)活化對NAcShell MSNs中NMDAR激活所引起的效應(yīng)具有抑制作用 首先,我們重復(fù)了本實(shí)驗(yàn)室前期的研究成果,證實(shí)激活NMDAR可以顯著地增強(qiáng)NAcShell MSNs的興奮性和放電適應(yīng)性。其中激活含NR2A亞基的NMDAR可以增強(qiáng)細(xì)胞的放電適應(yīng)性,激活含NR2B亞基的NMDAR可以增強(qiáng)細(xì)胞的內(nèi)在興奮性。在此基礎(chǔ)之上,灌流DA對NAcShell MSNs因NMDAR激活所引起的效應(yīng)具有顯著的抑制作用,提示DAR的激活抑制了NMDAR激活所引起的放電特征的改變。 2阻斷D1樣受體后灌流DA對NAcShell MSNs中含NR2A亞基的NMDAR激活所引起的效應(yīng)沒有顯著影響 在阻斷GABAA受體、AMPA受體和含NR2B亞基的NMDAR所介導(dǎo)的突觸輸入條件下,依次選擇性激活D2樣受體和含NR2A亞基的NMDAR,觀察D2樣受體激活對含NR2A亞基的NMDAR介導(dǎo)的膜興奮特征改變的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：D2樣受體的激活對含NR2A亞基的NMDAR激活前后的基強(qiáng)度以及放電個(gè)數(shù)沒有顯著影響；對于放電持續(xù)時(shí)間,依次激活D2樣受體和含NR2A亞基的NMDAR后MSN的放電持續(xù)時(shí)間明顯縮短。以上結(jié)果與單獨(dú)選擇性激活含NR2A亞基的NMDAR的結(jié)果相同,說明D2樣受體的激活對于含NR2A亞基的NMDAR所引起的放電適應(yīng)增強(qiáng)沒有顯著影響,結(jié)合DAR的持續(xù)活化對于NMDAR激活所引起的效應(yīng)具有抑制作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,間接提示DA對于含NR2A亞基的NMDAR激活所誘導(dǎo)的放電適應(yīng)增強(qiáng)效應(yīng)的抑制作用是通過D1樣受體的激活來實(shí)現(xiàn)的。 3阻斷D2樣受體后灌流DA對NAcShell MSNs中含NR2B亞基的NMDAR激活所引起的效應(yīng)沒有顯著影響 在持續(xù)灌流含有PTX(100μM)和DNQX(10μM)的ACSF中加入NVP-AAM077以抑制含NR2A亞基的NMDAR的活性,加入Sulpiride以抑制D2樣受體的活性,先記錄一次,然后加入20μM的DA,5分鐘后再加入10μM的NMDA,20分鐘后再次記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：D1樣受體的激活對含NR2B亞基的NMDAR激活前后的基強(qiáng)度、放電個(gè)數(shù)以及放電持續(xù)時(shí)間均沒有顯著性變化,說明依次激活D1樣受體和含NR2B亞基的NMDAR對NAcShell MSNs的興奮性沒有顯著性的影響,這與單獨(dú)選擇性激活含NR2B亞基的NMDAR所引起的興奮性增強(qiáng)的結(jié)果不同,提示D1樣受體的激活抑制了含NR2B亞基的NMDAR激活所誘導(dǎo)的興奮性增強(qiáng)的效應(yīng)。 4灌流Quinpirole以激活D樣受體對NAcShell MSNs中含NR2B亞基的NMDAR激活所引起的效應(yīng)沒有顯著性的影響 對NAcShell MSNs進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗記錄,在持續(xù)灌流含有PTX(100μM)和DNQX(10μM)的ACSF中加入NVP-AAM077以抑制含NR2A亞基的NMDAR的活性,記錄一次,然后再加入D2樣受體的選擇性激動(dòng)劑Quinpirole(10μM)以激活其活性,5分鐘后再加入10μM的NMDA,20分鐘后再次記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：D2樣受體的激活對含NR2B亞基的NMDAR激活前后的基強(qiáng)度、放電持續(xù)時(shí)間以及放電個(gè)數(shù)均沒有顯著性變化,說明依次激活D2樣受體和含NR2B亞基的NMDAR對MSN的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)均沒有顯著影響,這與單獨(dú)選擇性激活含NR2B亞基的NMDAR所引起的興奮性增強(qiáng)的結(jié)果不同,提示D2樣受體的激活抑制了含NR2B亞基的NMDAR激活所引起的興奮性增強(qiáng)的效應(yīng)。 根據(jù)以上結(jié)果,得出以下結(jié)論： 依次激活DAR和NMDAR后,NAcShell MSNs的基強(qiáng)度、放電個(gè)數(shù)以及放電持續(xù)時(shí)間均沒有顯著變化,說明神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性和放電適應(yīng)均沒有改變,結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的前期研究結(jié)果,提示DAR的激活抑制了NMDAR激活所引起的效應(yīng)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)又證實(shí),D1樣受體的激活抑制了含NR2A或NR2B亞基的NMDAR激活所引起的效應(yīng),D2樣受體的激活抑制了含NR2B亞基的NMDR激活所引起的效應(yīng)。
【關(guān)鍵詞】：伏隔核殼區(qū) MSN 放電特性 突觸可塑性
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R749.61
【目錄】：

• 摘要3-6
• Abstract6-9
• 符號(hào)索引9-10
• 單位符號(hào)10-13
• 第1章 文獻(xiàn)綜述13-33
• 1.1 藥物成癮13-14
• 1.2 伏隔核在藥物成癮中的作用14-18
• 1.2.1 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)與藥物成癮14-17
• 1.2.2 伏隔核的解剖位置及功能17
• 1.2.3 伏隔核在藥物成癮中的作用17-18
• 1.3 多巴胺在神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性以及藥物成癮中的作用18-21
• 1.3.1 多巴胺受體及其分類18-19
• 1.3.2 多巴胺受體對神經(jīng)元突觸可塑性的影響19
• 1.3.3 多巴胺受體對神經(jīng)元放電特性的影響19-20
• 1.3.4 多巴胺受體在藥物成癮中的作用20-21
• 1.4 谷氨酸受體在藥物成癮以及神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性上的作用21-25
• 1.4.1 谷氨酸受體及其分類21-22
• 1.4.2 谷氨酸受體對神經(jīng)元突觸可塑性的影響22-23
• 1.4.3 谷氨酸受體對神經(jīng)元放電特性的影響23-24
• 1.4.4 谷氨酸受體在藥物成癮中的作用24-25
• 1.5 神經(jīng)元的突出可塑性以及興奮可塑性25-29
• 1.5.1 突觸可塑性25-26
• 1.5.2 NAc中的突觸可塑性26-28
• 1.5.3 興奮可塑性28-29
• 1.6 DA-NMDA受體間相互作用的可能機(jī)制29-32
• 1.7 選題目的和意義32-33
• 第2章 研究方法與內(nèi)容33-37
• 2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物33
• 2.2 試劑與藥品33-34
• 2.2.1 試劑與藥品33
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)溶液33-34
• 2.3 主要儀器設(shè)備34
• 2.4 實(shí)驗(yàn)方法34-37
• 2.4.1 腦片的制備34-35
• 2.4.2 伏隔核神經(jīng)元興奮性記錄35
• 2.4.3 數(shù)據(jù)分析35-37
• 第3章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果37-51
• 3.1 DA對NMDAR激活所誘導(dǎo)的NAcShell MSNs膜特征改變的抑制作用37-40
• 3.2 DA對含NR2A亞基的NMDAR激活所誘導(dǎo)的放電適應(yīng)增強(qiáng)的抑制作用是通過D1樣受體的激活來實(shí)現(xiàn)的40-44
• 3.3 DA對含NR2B亞基的NMDAR激活所誘導(dǎo)的內(nèi)在興奮性增強(qiáng)的抑制作用也能夠通過D1型受體的激活來實(shí)現(xiàn)的44-46
• 3.4 DA對含NR2B亞基的NMDAR激活所誘導(dǎo)的內(nèi)在興奮性增強(qiáng)的抑制作用同樣能夠通過D2樣受體的激活來實(shí)現(xiàn)的46-51
• 第4章 結(jié)論與討論51-53
• 4.1 多巴胺能夠抑制NAc殼部NMDAR激活所引起的效應(yīng)51
• 4.2 D1樣受體的激活能夠抑制含NR2A或NR2B亞基的NMDAR在NAcShellMSNs中所引起的效應(yīng)51-52
• 4.3 D2樣受體的激活能夠抑制含NR2B亞基的NMDAR在NAcShell MSNs中所引起的效應(yīng)52-53
• 參考文獻(xiàn)53-65
• 致謝65-67
• 攻讀碩士期間研究成果67

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

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2 許望超;;腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)研究進(jìn)展[J];廣州醫(yī)藥;2008年02期

3 朱華,李利華,楊舉倫,蔡琳,趙永和,瞿永強(qiáng);嗎啡依賴對大鼠生理性依賴相關(guān)腦區(qū)突觸數(shù)量的影響[J];解剖學(xué)雜志;2004年04期

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5 秦伯益;戒毒現(xiàn)狀縱橫談[J];中國藥物依賴性雜志;1999年02期

  本文關(guān)鍵詞：多巴胺受體和NMDA受體功能對伏隔核中型棘突神經(jīng)元興奮特征的影響，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：418487