本文關(guān)鍵詞：GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRH激動劑誘導卵子成熟的臨床結(jié)局分析

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【摘要】：在輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)中,控制性促排卵(controlled ovarian stimulation, COS)技術(shù)的應用極大提高了體外受精-胚胎移植(in-vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)的成功率。在提高成功率的同時,也增加了卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrom, OHSS)是COS治療后出現(xiàn)的一種的醫(yī)源性的并發(fā)癥,其特征表現(xiàn)為過多的卵泡發(fā)育、卵巢體積明顯增大、血管通透性增加,出現(xiàn)腹水、胸腔積液、少尿、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能受損、血液濃縮及血栓形成等,嚴重者甚至危及生命。PCOS、PCOM不孕癥患者是COS治療過程中發(fā)生卵巢高反應的高危人群,而卵巢高反應患者均易于發(fā)生OHSS。因促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropinreleasing hormone antagonist, GnRHant)僅競爭性結(jié)合垂體促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)受體阻礙內(nèi)源性GnRH的作用,其在使黃體生成素(luteinizing hormone, LH)下降的同時并未影響垂體細胞內(nèi)促性腺激素(gonadotropin, Gn)的儲備,故可迅速恢復垂體對促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa)的反應性,這一特點使GnRHa代替hCG誘導卵子成熟成為可能。因注射hCG后促進人體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的合成,從而誘發(fā)OHSS發(fā)生。而GnRHa誘發(fā)的內(nèi)源性LH峰持續(xù)時間較自然周期和hCG短,不能維持正常黃體功能,導致不可逆轉(zhuǎn)的黃體溶解(luteo lysis), E2和P水平下降,降低OHSS發(fā)生。 因此GnRHa誘導卵子成熟能有效預防甚至消除OHSS的發(fā)生。GnRHa能誘發(fā)內(nèi)源性的LH從而誘導卵子成熟。Daniel Griffin等的一個研究顯示在既往抽吸卵泡中超過25%的不成熟卵的患者中應用GnRHa誘導卵泡最后成熟能有效提高卵子的成熟率,既往周期均是應用hCG誘導卵泡成熟,平均卵子成熟率為38.5%,新周期采用GnRHa誘導卵泡最后成熟后,卵子成熟率平均為75%,顯著提高卵子的成熟率,從而改善IVF-ET的結(jié)局。與自然周期和hCG誘導卵泡成熟相比,GnRHa誘發(fā)內(nèi)源性的LH峰持續(xù)時間較短,一般在4小時迅速達到高峰,隨后即開始下降,下降波約持續(xù)20小時。而自然周期LH峰在14小時達到峰值,峰值持續(xù)14小時后再下降,下降波持續(xù)20小時左右。最近有病例報道顯示,應用GnRHa誘導卵泡最后成熟后出現(xiàn)一側(cè)未取到卵子,終止取卵手術(shù),應用hCG來挽救因LH水平低引起的獲卵少,同時注射hCG5000IU-10000IU,35小時后再次取卵并能成功獲得卵子。Kummer等研究顯示,在拮抗劑方案中應用GnRHa誘導卵泡最后成熟的患者中,所有未取到卵的患者均為注射GnRHa12小時后的LH≤15mIU/ml和孕酮_3.5ng/ml。我們研究團隊前期的研究顯示,應用單次GnRHa誘導卵泡最后成熟后,有5.5%的患者注射GnRHa12小時后LH低于15IU/mI,但并未出現(xiàn)一例未取到卵的患者。因此我們假設(shè),與自然周期不同的誘導卵泡成熟失敗的可能原因是GnRHa誘發(fā)的內(nèi)源性的LH峰值較低和持續(xù)時間較短有關(guān)。有研究表明,重復注射GnRHa能使LH分泌期延長超過14小時,雖然它顯著短于自然周期,但其對于誘導卵泡成熟可能足夠。故我們在GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟,以期改善單次應用GnRHa誘導內(nèi)源性的LH峰可能出現(xiàn)的峰值較低和持續(xù)時間較短的弊端。PCOS、PCOM不孕癥患者是COS治療過程中發(fā)生卵巢高反應的高危人群,故在我們在2012年3月至2015年2月間對156例在GnRH拮抗劑方案中發(fā)生卵巢高反應的不孕患者兩次應用GnRHa誘導卵子成熟的患者進行前瞻性隊列研究。本研究的目的在于分析GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后不同時間激素水平及卵巢大小的變化,獲卵率、成熟率、受精率(fertilization rate)以及對于妊娠結(jié)局的影響,以探討臨床上拮抗劑方案兩次應用GnRHa誘導卵子成熟在預防和減輕OHSS的同時如何獲得良好的妊娠結(jié)局。第一部分GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后的性激素水平和超聲特征[研究目的]對于在GnRH拮抗劑方案中發(fā)生卵巢高反應的156例患者,兩次應用GnRHa誘導卵子成熟,分析應用GnRHa后的激素和卵巢大小變化情況,以探討臨床上拮抗劑方案兩次應用GnRHa誘導卵子成熟在預防和減輕OHSS的效果極其原理。[材料和方法]1.收集2012年3月至2015年2月間在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院生殖中心行IVF/單精子卵母細胞漿內(nèi)注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治療的156例不孕患者。納入標準：①采用拮抗劑方案行控制性促排卵；(②年齡≤40歲；(③多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)或者超聲示多囊卵巢樣改變(polycystic ovarian morphology, PCOM)患者或既往OHSS史；(④誘導卵泡成熟日≥11mm的卵泡數(shù)≥18個和/或血清E2水平≥4000pg/ml。排除標準：①行costing的周期；(②供卵周期的供者。2.控制性促排卵方案采用拮抗劑方案。當有超過2-3個主導卵泡直徑大于18mm,且≥10mm的卵泡超過18個和/或雌激素≥4000pg/ml時于當晚注射1次短效GnRHa (0.2mg,達菲林),次日(注射GnRHa12小時后)抽血查基礎(chǔ)卵泡生成素(follicle stimulating hormone, FSH)、LH、孕酮和雌激素,并再次注射1次短效GnRHa (0.2mg,達菲林),于注射第一次GnRHa的35～36小時后行陰道超聲下取卵,按本中心常規(guī)行IVF或ICSI授精及胚胎培養(yǎng),具ICSI指征者在取卵后4--6小時行拆卵,并觀察卵子形態(tài)、成熟度。觀察所有患者卵子受精及胚胎生長情況,對第三天胚胎評估其質(zhì)量,并選擇優(yōu)質(zhì)胚胎移植；剩余胚胎進行囊胚培養(yǎng)或冷凍,拋棄質(zhì)量差胚胎。在取卵后2天、取卵后3天及取消移植的患者的取卵后7天監(jiān)測患者的卵巢大小。3.分析全部156個周期的臨床特征及患者的激素及卵巢在不同時間的變化情況；根據(jù)LH和P水平及是否補加hCG分為三組：A組,B組和C組。A組為應用2次GnRHa,且LH15mIU/ml和/或P3.5ng/ml;B組為應用2次GnRHa,且LH≤15mIU/ml和/或P≤3.5ng/ml;C組為應用2次GnRHa后補加hCG,且LH≤15mIU/ml和/或P≤3.5ng/ml。比較患者的激素變化情況。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件包進行處理,各組數(shù)據(jù)用(x±S)表示。計數(shù)資料R×C列聯(lián)表卡方檢驗,計量資料采用方差分析,方差不齊用Welch近似方差分析。以P0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。[結(jié)果]1.在156周期中,行IVF治療的共有115周期,ICSI治療30周期,IVF+ICSI共計11周期。不孕患者的平均年齡為(29.8±3.7)歲,平均BMI為(21.4±2.9)kg/m2,其中主要不孕因素是排卵障礙的患者占30.8%(48/156),而有PCOM/PCOS的患者為60.3%(94/156),雙側(cè)竇卵泡總數(shù)平均為(26.3±7.5)個�？刂菩源倥怕阎委煼桨福篏n起始劑量75IU-225IU,平均為(150.5±42.2)IU,Gn天數(shù)7-25天,平均為(10.1±2.0)天,拮抗劑所用天數(shù)平均為(5.5±1.4)天,總Gn劑量平均為(1586.7±617.4)IU。三組組的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)AFC、基礎(chǔ)激素等均無差異,而A組和C組的BMI分別為(21.2±3.0)kg/m2和(23.0±2.8)kg/m2,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2.156例患者中有19例(12.2%,19/156)患者在trigger次日下午補加hCG2000IU,即C組,137例患者未補加,即A和B組。A組,B組和C組患者中分別有17例,2例和3例患者在trigger次日下午(GnRHa后18h)抽血查激素,分別有10例,2例和1例在取卵當日(GnRHa后35-36h)抽血,A組患者中有8例在trigger次日晚上(GnRHa后24h)。GnRHa后12小時A組、B組和C組患者的平均LH水平分別為(51.3±33.7) mIU/ml、(50.8±61.4) mIU/ml和(30.3±14.2) mIU/ml。B組患者中GnRHa后12h的LH水平區(qū)間為(0.2-200) mIU/ml,極差較大,而C組GnRHa后12h的LH水平區(qū)間為(12.1-69.1) mIU/ml,因此兩組的平均值中B組較C組高,差異無統(tǒng)計學意義。這可能與病例數(shù)少,有病例選擇偏倚有關(guān)。3.在取卵后第2天雙側(cè)卵巢都達到高峰,左側(cè)卵巢平均直徑為(56.3.04±7.4)mm,右側(cè)卵巢平均直徑為(56.8,0±9.1)mm,隨后卵巢逐漸恢復,隨訪到的取消移植的患者在取卵后7天卵巢大小逐漸恢復接近正常范圍。156例患者中,無一例發(fā)生重度OHSS,17例(10.9%,17/156)患者出現(xiàn)了中度OHSS。[結(jié)論]1.在采用拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵泡最后成熟后,LH、P水平和BMI負相關(guān)；2.兩次應用GnRHa雖然不能引發(fā)第二次LH峰,但延長LH峰值下降期,更有效的誘導卵泡的成熟；3.兩次應用GnRHa誘導卵泡最后成熟可以有效預防中、重度OHSS的發(fā)生,可能的原因是黃體溶解,增大的卵巢在短時間內(nèi)得以恢復,血清E2迅速下降。第二部分GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后的卵子、胚胎質(zhì)量臨床結(jié)局分析[研究目的]探討156例患者GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后的卵子、胚胎質(zhì)量及臨床結(jié)局,以期為臨床更好的應用此方案提供依據(jù)。[材料和方法]所選資料及分組方法同第一部分。冷凍周期內(nèi)膜準備方案分為(1)自然周期(natural cycle, NC)、(2)激素替代周期(hormone replacement therapy cycle,HRT)和(3)促排卵周期。胚胎移植后12天行妊娠試驗測定,陽性則繼續(xù)予黃體支持治療,胚胎移植后4周行陰道超聲檢查確認臨床妊娠。觀察指標：移植周期的著床率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率等。統(tǒng)計方法同第一部分。[結(jié)果]1.行IVF治療的共有115周期,ICSI治療30周期,IVF與ICSI治療周期中,兩者的正常受精率分別為63.5%和64.4%,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。156例應用GnRHa誘導卵子成熟的患者,可利用胚胎數(shù)平均為(8.64-4.8),平均優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)可達(5.9±±4.0)。在trigger次日下午(GnRHa后18h)的A和B組及C組的患者中,行ICSI受精的有分別有26例、2例和2例,B組,A組和C組這三組患者間的獲卵個數(shù)分別為(21.5±8.5)VS(13.7±7.1)VS(18.0±±.1),獲卵率分別是61.2% VS 40.4% VS 52.8%、ICSI受精正常受精率分別是61.5%VS83.3%VS 86.4%及丟棄胚胎數(shù)為(8.5±7.2)VS(5.3±4.6)VS(3.8±3.2),均有顯著差異,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。B組的獲卵率較其他兩組均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),B組的獲卵數(shù)較A組顯著減少,且差異有統(tǒng)計學意義,(P0.05)。A組行ICSI后的正常受精率為61.5%,較其他兩組均顯著降低,且差異有統(tǒng)計學意義,(P0.05)。補加hCG組的丟棄胚胎平均為(3.8±3.2),明顯低于A組(8.5±7.2),且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2.156例兩次應用GnRHa誘導卵子成熟的患者,新鮮周期移植60例,共有115例患者178周期進行凍融胚胎移植。新鮮周期臨床妊娠率為33.3%(20/60),較凍融周期的臨床妊娠率55.1%(98/178)低,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)新鮮周期和冷凍周期胚胎著床率分別為22.9%(27/118)和38.3%(137/358),新鮮周期著床率較冷凍周期低,且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。異位妊娠率新鮮周期較凍融周期顯著增高,為20.0%(4/20)和3.1%(3/98),且差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。新鮮周期三組移植病例數(shù)較少。A組、B組和C組分別移植47例、9例和4例。在凍融胚胎移植周期,A組,B組和C組分別有99例,5例和16例患者,共計141周期,6周期和31周期進行凍融胚胎移植。因為B組例數(shù)較少,不予比較。A組和C組患者的決定移植日內(nèi)膜、決定移植日P和E2水平、移植胚胎個數(shù)、移植優(yōu)質(zhì)胚胎個數(shù)、平均移植周期及內(nèi)膜準備方案差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。決定移植日兩組患者的LH水平,A組較C組顯著高,且兩組差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。兩組患者在凍融胚胎移植周期的臨床妊娠率、胚胎著床率和流產(chǎn)率分別為55.3%(78/141)和51.6%(16/31)、39.9%(112/281)和31.7%(20/63)及10.3%(8/78)和18.8%(3/16),差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05),C組異位妊娠率較A組顯著增高,分別為12.5%(2/16)和1.3%(1/78),差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),但病例數(shù)較少。[結(jié)論]1.在GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa能有效誘導卵子成熟,獲得較多的卵子。補加hCG能有效挽救因GnRHa誘發(fā)內(nèi)源性LH不足引起的獲卵和成熟率降低的情況。2.在GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa可以獲得高種植潛能的胚胎,新鮮周期臨床妊娠率較低而異位妊娠率高。后續(xù)的凍融胚胎移植獲得較高的臨床妊娠率和低的異位妊娠率,推測可能與該方案影響新鮮周期子宮內(nèi)膜容受性,建議可取消新鮮周期移植行全胚冷凍。
【關(guān)鍵詞】：拮抗劑 促性腺激素釋放激素激動劑誘導排卵(GnRHa Trigger) 卵巢高反應 卵巢過度刺激綜合征(OHSS)
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R714.8
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-22
• 前言22-27
• 第一部分 GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后的性激素水平和超聲特征27-46
• 1 材料和方法28-32
• 2 結(jié)果32-40
• 3 討論40-46
• 第二部分 GnRH拮抗劑方案中兩次應用GnRHa誘導卵子成熟后的卵子、胚胎質(zhì)量及臨床結(jié)局分析46-61
• 1 材料和方法47-49
• 2 結(jié)果49-55
• 3 討論55-61
• 全文小結(jié)61-62
• 一、結(jié)論61
• 二、不足與展望61-62
• 攻讀學位期間主要成果62-63
• 中英文對照縮寫詞表63-64
• 參考文獻64-71
• 致謝71-73

【共引文獻】

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本文編號：827907