本文關(guān)鍵詞：MCL1對高級別漿液性卵巢癌生物學(xué)行為的影響及其作用機制的研究

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【摘要】：研究背景：卵巢癌是病死率最高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤,高級別漿液性卵巢癌(high grade serous ovarian carcinoma, HGSOC)是卵巢癌中高侵襲性的常見類型,多數(shù)患者確診時已屬晚期,腫瘤已出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。現(xiàn)有的手術(shù)治療和化療可在一定程度上減少腫瘤負荷,但對患者遠期生存率并無顯著影響。因此,探究卵巢癌的發(fā)生發(fā)展機制顯得尤為重要。髓細胞白血病1基因(myeloid cell leukemia-1, MCL1)屬于BCL2家族成員中的抗凋亡因子,功能與BCL2蛋白相似,有抑制細胞凋亡的作用。MCL1作為凋亡調(diào)節(jié)基因,其表達失衡可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,促進腫瘤的生長,促進腫瘤細胞產(chǎn)生對藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡的抵抗作用。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transitions, EMT),是指上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞,從而獲得間質(zhì)細胞表型的過程,這一過程需要經(jīng)過多種生物化學(xué)變化。EMT不僅參與胚胎發(fā)育、組織重塑、傷口愈合等過程,也是腫瘤發(fā)生發(fā)展及其轉(zhuǎn)移的重要機制。EMT過程中細胞表面黏附分子減少,細胞黏附能力下降,侵襲遷移能力增加,促進癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。EMT發(fā)生的較經(jīng)典的分子水平變化是E-cadherin減少,N-cadherin增多。體外及體內(nèi)研究均表明,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在上皮性腫瘤的浸潤播散過程中發(fā)揮作用,是上皮來源的腫瘤細胞獲得侵襲性的關(guān)鍵分子事件,在惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移播散過程中發(fā)揮重要的病理作用。迄今為止,尚無研究證明MCL1可影響卵巢癌細胞的侵襲遷移能力,本課題研究MCL1基因在卵巢癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)作用及其相關(guān)機制,并探究MCL1對卵巢癌細胞侵襲遷移能力的影響及其具體作用機制。研究方法：(1)采用免疫組化染色方法檢測63例高級別漿液性卵巢癌中MCL1蛋白的表達,并分析其表達水平高低與臨床預(yù)后和臨床相關(guān)病理因素的相互關(guān)系。(2)蛋白印記實驗檢測高級別漿液性卵巢癌組織與正常輸卵管傘端上皮組織中MCL1的表達水平差異。(3)病毒包裝并感染過表達及干擾載體建立穩(wěn)定表達的MCL1卵巢癌細胞系(MCL1-OVE-A2780和MCL1-OVE-SKOV3與對照細胞系；shMCL1-A2780和shMCL1-HEY與對照細胞系)。(4)細胞相關(guān)實驗探究MCLl過表達和干擾后對卵巢癌細胞增殖能力,藥物敏感性(CDDP)和浸潤轉(zhuǎn)移能力的影響。(5)以構(gòu)建好的過表達及干擾MCL1穩(wěn)定表達的卵巢癌細胞系為基礎(chǔ),檢測相關(guān)EMT分子水平,探究MCL1促進腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的分子機制。(6)通過裸鼠腹腔內(nèi)注射卵巢癌細胞,觀察體內(nèi)MCL1表達水平對腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移的影響。研究結(jié)果：(1)高表達MCL1與高級別漿液性卵巢癌的不良預(yù)后相關(guān)(P=0.0089)。并且MCL1表達水平和CA125高低和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)關(guān)系(P=0.032,P=0.041)(2)與正常輸卵管組織相比,高級別漿液性卵巢癌組織中的MCL1表達水平明顯增高,MCL1在不同卵巢癌細胞系中的表達水平普遍高于正常輸卵管細胞系。(3)成功構(gòu)建穩(wěn)定干擾及過表達卵巢癌細胞系,并通過細胞相關(guān)實驗證實,MCL1增強卵巢癌細胞增殖能力,降低對化療藥物的敏感性并促進卵巢癌細胞浸潤轉(zhuǎn)移。(4)MCL1使卵巢癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)化轉(zhuǎn)變,并改變了E-cadherin和N-cadherin等EMT相關(guān)標記物的表達水平。(5)體內(nèi)腹腔注射實驗顯示：與對照組相比,過表達MCL1卵巢癌細胞系腹腔轉(zhuǎn)移灶數(shù)量顯著增多、轉(zhuǎn)移瘤體積更大。研究結(jié)論：(1)MCLl在高級別漿液性卵巢癌組織中高表達,其高表達與卵巢癌不良臨床預(yù)后密切相關(guān)。(2)高表達MCL1與卵巢癌的惡性生物學(xué)行為相關(guān),可增強卵巢癌細胞增殖能力,降低對化療藥物的敏感性,同時增強卵巢癌的浸潤轉(zhuǎn)移能力。(3)MCL1影響卵巢癌浸潤轉(zhuǎn)移的機制之一為EMT。
【關(guān)鍵詞】：MCL1 生物學(xué)行為 高級別漿液性卵巢癌 浸潤轉(zhuǎn)移 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號說明12-14
• 前言14-16
• 材料方法16-38
• 結(jié)果38-41
• 討論41-44
• 結(jié)論44-45
• 附圖表45-53
• 參考文獻53-55
• 致謝55-57
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文57-58
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表58

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1 韋玉艷;MCL1對高級別漿液性卵巢癌生物學(xué)行為的影響及其作用機制的研究[D];山東大學(xué);2016年

2 沈麗平;FBW7、MCL1在肺腺癌紫杉醇耐藥性中的表達差異及作用[D];蘇州大學(xué);2015年

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本文編號：563799