本文關(guān)鍵詞：ERCC1基因多態(tài)性及蛋白表達(dá)與上皮性卵巢癌鉑類化療敏感性及預(yù)后關(guān)系的研究

  更多相關(guān)文章： 上皮性卵巢癌 ERCC1 多態(tài)性 蛋白表達(dá) 鉑類化療

【摘要】：目的:卵巢癌為女性生殖系統(tǒng)三大常見惡性腫瘤之一,死亡率居首,病因及發(fā)病機(jī)制至今并不明確。因起病隱匿、缺乏早期診斷指標(biāo),多數(shù)確診時(shí)已為晚期。5年生存率仍未超30%。卵巢上皮性癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)占卵巢癌的85%~90%,是卵巢癌中最常見的一種類型。目前以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是進(jìn)展期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的一線治療方案,而卵巢癌患者治療的主要障礙就是鉑類化療藥物的耐藥。鉑類化合物(卡鉑或順鉑)的抗腫瘤效應(yīng)是通過與DNA結(jié)合成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)及Pt-DNA加合物。DNA加合物引起DNA結(jié)構(gòu)改變,從而影響DNA復(fù)制和抑制DNA的合成。研究證實(shí),腫瘤患者臨床緩解率與血液循環(huán)中Pt-DNA加合物的水平相關(guān),如果腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力減低,就會導(dǎo)致Pt-DNA加合物清除減少,使患者對鉑類藥物的療效提高,反之療效則差。因此,DNA修復(fù)能力是影響鉑類藥物療效的主要原因。而核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair,NER)通路被認(rèn)為是DNA修復(fù)的最主要途徑,在NER中,ERCC1基因可能是主導(dǎo)基因,其表達(dá)的蛋白在細(xì)胞核中與XPF蛋白形成異源二聚體,其是一個(gè)特異性連結(jié)核苷酸鏈5'端的核酸內(nèi)切酶,具有識別損傷和切除5'端的雙重作用。因此ERCC1基因與卵巢癌患者鉑類化療敏感性關(guān)系的研究成為了目前腫瘤研究的熱點(diǎn)。本研究旨在探究ERCC1蛋白表達(dá)及基因多態(tài)性與上皮性卵巢癌患者的鉑類敏感性以及預(yù)后的關(guān)系。方法:選取2008年4月-2010年10月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科經(jīng)術(shù)后病理確診為卵巢癌的172例患者作為研究對象。在病理科取得患者卵巢癌組織石蠟標(biāo)本,采用酚氯仿法提取卵巢癌石蠟組織DNA,然后采用單堿基延伸(Snapshot)法檢測卵巢癌患者ERCC1基因rs11615多態(tài)位點(diǎn)的基因型;采用直接免疫組織化學(xué)染色法(SP法)檢測卵巢癌石蠟組織中ERCC1蛋白表達(dá)水平。應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用χ2檢驗(yàn)來分析臨床特征與疾病預(yù)后的關(guān)系;采用Logistic regression計(jì)算相對風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(OR)及其95%可信區(qū)間;采用Kaplan-Meier方法行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)計(jì)算生存率并繪制生存曲線,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析ERCC1蛋白表達(dá)及rs11615基因型與患者PFS和OS之間的關(guān)聯(lián),計(jì)算HR及95%可信區(qū)間。應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析基因型與蛋白表達(dá)之間的關(guān)系。均以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)。結(jié)果:1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析臨床特征與疾病預(yù)后的關(guān)系顯示:卵巢癌患者的年齡、手術(shù)病理分期、組織學(xué)類型與其復(fù)發(fā)和生存明顯相關(guān)(P0.05)。2 ERCC1 rs11615多態(tài)位點(diǎn)的基因型與卵巢癌患者鉑類敏感性的關(guān)系:172例卵巢癌患者中應(yīng)答者(鉑類藥物敏感)有133例,非應(yīng)答者(鉑類藥物不敏感)有39例;ERCC1 rs11615多態(tài)的CC與CT+TT基因型頻率分布在鉑類敏感組與鉑類藥物不敏感組分別為83.5%、69.9%和16.5%、30.1%,兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與攜帶CC基因型的患者相比,攜帶CT+TT基因型的卵巢癌患者的鉑類耐藥性明顯增加(OR=2.18,95%CI=1.05-4.55)。3 ERCC1 rs11615多態(tài)位點(diǎn)的基因型與卵巢癌患者疾病預(yù)后的關(guān)系:172例卵巢癌患者中復(fù)發(fā)的有91例,未復(fù)發(fā)的有81例;死亡患者為56例,存活者為116例,ERCC1 rs11615多態(tài)的CC與CT+TT基因型頻率分布在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組分別為:43.3%、64.4%和56.7%、35.6%,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.03)。ERCC1 rs11615多態(tài)的CC與CT+TT基因型頻率分布在死亡組與存活組分別為:24.7%、41.1%和75.3%、58.9%,兩組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示:ERCC1 rs11615C/T多態(tài)位點(diǎn)CC與CT+TT基因頻率分布與上皮性卵巢癌患者的PFS(P=0.01)和OS(P=0.03)有關(guān)聯(lián),Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析表明:與攜帶CC基因型的患者相比,CT+TT基因型上皮性卵巢患者PFS(分別是26.7、23.1個(gè)月,HR=1.65,95%CI=1.07-2.55)及OS(分別是31.5、29.6個(gè)月HR=1.93,95%CI=1.11-3.35)明顯縮短。4 ERCC1蛋白表達(dá)與卵巢癌患者臨床特征分析表明:ERCC1蛋白表達(dá)與年齡、期別、組織學(xué)類型以及分化程度之間無明顯關(guān)聯(lián)性。5 ERCC1蛋白表達(dá)與卵巢癌患者鉑類化療敏感性關(guān)系分析:ERCC1蛋白低表達(dá)組及高表達(dá)組在鉑類化療敏感組與不敏感組分布為71.8%、28.2%、81.2%、18.8%,ERCC1蛋白表達(dá)量差異與卵巢癌鉑類化療敏感性無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.15)。6 ERCC1蛋白表達(dá)差異與疾病預(yù)后關(guān)系的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析表明:卵巢癌患者ERCC1蛋白表達(dá)水平與其復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性;Kaplan-Meier生存曲線分析顯示:ERCC1蛋白表達(dá)量的差異與卵巢癌患者PFS(P=0.57)、OS(P=0.21)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分層分析發(fā)現(xiàn)136例晚期卵巢癌患者(包括Ⅲ、Ⅳ期)復(fù)發(fā)為77例,未復(fù)發(fā)為59例;死亡者為47例,存活者為89例。logistic分析發(fā)現(xiàn)ERCC1蛋白高表達(dá)組較低表達(dá)組對鉑類藥物敏感(OR=0.42;95%CI=0.19-0.92);卵巢癌患者ERCC1蛋白低表達(dá)組復(fù)發(fā)率及死亡率明顯增加。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析ERCC1蛋白高表達(dá)組的晚期卵巢癌患者的PFS(P=0.01)及OS(P=0.04)明顯增加。7 ERCC1 rs11615C/T多態(tài)性與蛋白表達(dá)的關(guān)系:非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析顯示ERCC1 rs11615C/T多態(tài)與蛋白表達(dá)無明顯相關(guān)(χ2=0.31,P=0.87)。結(jié)論:1 ERCC1 rs11615C/T多態(tài)可能與上皮性卵巢癌患者鉑類化療敏感性及臨床預(yù)后相關(guān),即攜帶T等位基因的卵巢癌患者鉑類化療敏感性降低,且其PFS和OS明顯縮短。2 ERCC1蛋白低表達(dá)可能與晚期卵巢癌卵巢癌的鉑類耐藥及預(yù)后相關(guān),ERCC1高表達(dá)組的鉑類敏耐藥性、復(fù)發(fā)率及死亡率明顯降低。ERCC1蛋白高表達(dá)組的晚期卵巢癌患者的PFS(P=0.01)及OS(P=0.04)明顯增加。3 ERCC1 rs11615C/T多態(tài)可能與ERCC1蛋白表達(dá)無相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：上皮性卵巢癌 ERCC1 多態(tài)性 蛋白表達(dá) 鉑類化療
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-18
• 結(jié)果18-20
• 附圖20-23
• 附表23-28
• 討論28-30
• 結(jié)論30-31
• 參考文獻(xiàn)31-35
• 綜述ERCC1 基因與上皮性卵巢癌鉑類耐藥的研究進(jìn)展35-44
• 參考文獻(xiàn)40-44
• 致謝44-45
• 個(gè)人簡歷45

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