本文關(guān)鍵詞：基于生物信息學(xué)挖掘卵巢癌順鉑耐藥機(jī)制及潛在治療藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：[目的]探討生物信息學(xué)方法挖掘卵巢癌耐藥作用機(jī)制及潛在治療藥物的可行性,并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證潛在治療藥物對順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞生長作用的影響。[方法]通過GEO數(shù)據(jù)庫選擇并下載卵巢癌順鉑耐藥基因芯片數(shù)據(jù)集GSE15372(包括5個順鉑藥物敏感型樣本和5個順鉑藥物耐藥型樣本)。通過R與Bioconductor軟件對該數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異表達(dá)基因篩選。將篩選出的差異表達(dá)基因通過DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO注釋和KEGG通路分析,使用STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析并在Cytoscape軟件中進(jìn)行蛋白互作圖形化展示。應(yīng)用生物信息學(xué)工具Enrichr中Connectivity Map模塊挖掘?qū)樸K耐藥有作用的候選藥物,并對候選藥物的作用機(jī)制進(jìn)行初步分析。在體外培養(yǎng)卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株COC1/DDP,使用MTT法檢測不同時間不同濃度的血根堿對細(xì)胞增殖的影響。[結(jié)果]1.對GSE15372基因芯片數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析獲得差異表達(dá)基因759個,其中上調(diào)差異表達(dá)基因454個,下調(diào)差異表達(dá)基因305個。2.通過DAVID在線工具對耐藥卵巢癌差異表達(dá)基因進(jìn)行GO注釋和KEGG通路分析。發(fā)現(xiàn)454個上調(diào)差異表達(dá)基因主要涉及細(xì)胞周期、膽固醇生物合成過程、DNA的復(fù)制、甾醇生物合成過程、DNA代謝過程、膽固醇代謝過程、類固醇的生物合成過程等生物學(xué)過程,主要參與細(xì)胞周期、檸檬酸循環(huán)(TCA循環(huán))、復(fù)制、蛋白酶體、甾體合成、萜類化合物骨架生物合成等通路,305個下調(diào)差異表達(dá)基因主要涉及間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、間充質(zhì)細(xì)胞分化、間質(zhì)的發(fā)展、酶聯(lián)蛋白受體蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等生物學(xué)過程,主要參與催產(chǎn)素信號途徑及癌多糖蛋白通路。3.通過STRING數(shù)據(jù)庫、Cytoscape軟件分析得到差異表達(dá)基因所編碼蛋白的互作網(wǎng)絡(luò)圖,發(fā)現(xiàn)上調(diào)差異表達(dá)基因中關(guān)鍵蛋白為ACLY、DK2、CCNB1、 HSP90AA1、CDC6、AURK、ORC1、MCM5、BUB1、MCM7、CCNA2、ACTA2、 MCM4、MCM6、RRM2;下調(diào)差異表達(dá)基因中關(guān)鍵蛋白為JUN、EGFR、FOX、FGF2、ITGA2。4.利用生物信息學(xué)工具Enrichr中Connectivity Map模塊挖掘出對順鉑耐藥有作用的候選藥物有血根堿(Sanguinarine)、阿扎胞苷(azacitidine)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)等。5.通過分析得到與血根堿相關(guān)的差異表達(dá)基因有JUN、MT2A、TSAN13、 CXADR、DUSP1、MMP1、ESRP1、FOSB、KLF4、AREG、 ATF3,通過對這些基因的通路分析發(fā)現(xiàn)血根堿的抗卵巢癌耐藥機(jī)制可能通過ErbB信號通路發(fā)揮作用,與該通路相關(guān)的基因?yàn)镴UN、AREG。6.不同濃度血根堿作用于順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞株COC1/DDP,與對照組相比均能明顯抑制細(xì)胞生長(P0.05),不同濃度、不同作用時間的血根堿對順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞株COC1/DDP的抑制率不同,隨著時間及藥物濃度的增加,對COC1/DDP細(xì)胞株的抑制率增大。[結(jié)論]1.成功篩選出卵巢癌順鉑耐藥差異表達(dá)基因759個,并分別對上調(diào)及下調(diào)基因進(jìn)行生物功能注釋與通路分析,為該疾病的研究提供理論基礎(chǔ)。2.成功構(gòu)建了卵巢癌順鉑耐藥差異表達(dá)基因的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,并篩選出關(guān)鍵蛋白,有利于進(jìn)一步研究差異表達(dá)基因的相互作用關(guān)系,為該疾病的診斷和治療提供了研究方向。3.通過生物信息學(xué)方法挖掘出耐藥卵巢癌潛在治療藥物及可能作用機(jī)制,挖掘方法合理、簡便、省時,減少藥物開發(fā)研究的盲目性。4.血根堿能抑制卵巢癌耐藥細(xì)胞的生長,其有望成為耐藥卵巢癌的治療藥物,值得進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】：生物信息學(xué) 耐藥卵巢癌 差異表達(dá)基因 功能注釋 血根堿
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-17
• 第一部分 卵巢癌順鉑耐藥機(jī)制及治療藥物的生物信息學(xué)分析17-38
• 材料與方法17-22
• 結(jié)果22-31
• 討論31-37
• 結(jié)論37-38
• 第二部分 血根堿對順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞株作用的實(shí)驗(yàn)研究38-46
• 材料與方法38-42
• 結(jié)果42-44
• 討論44-45
• 結(jié)論45-46
• 參考文獻(xiàn)46-51
• 綜述51-57
• 參考文獻(xiàn)55-57
• 攻讀學(xué)位期間獲得的學(xué)術(shù)成果57-58
• 致謝58

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