一、研究背景與目的早發(fā)性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency,POI)是指女性40歲之前,原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)至少4月(排除妊娠后),血清性激素水平低下(主要是E2)、抗苗勒氏管激素降低,和促性腺激素水平升高(主要是FSH),伴隨生育力的喪失。隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,職場女性精神壓力劇增,加至基因、環(huán)境因素的綜合影響,POI的發(fā)病率呈上升趨勢。POI患者由于功能性卵泡的喪失,面臨不育、更年期綜合征等一系列健康問題,也提高了心血管疾病,骨質(zhì)疏松骨折、老年癡呆等老年退行性疾病的易感性,嚴(yán)重影響女性的生存質(zhì)量。POI的發(fā)病機(jī)制非常廣泛,包括染色體基因異常、自身免疫病多器官受累、代謝因素、感染和醫(yī)源性因素等。不同于自然狀態(tài)的更年期,約500%的POI患者卵巢功能不可預(yù)知,約5%¹0%的患者,在診斷POI后,仍然可以妊娠、分娩。大約650%的POI患者屬于特發(fā)性,無病因可循,而且在出現(xiàn)臨床癥狀之前,卵泡耗竭已經(jīng)發(fā)生。故探索卵泡衰竭的分子機(jī)制,了解卵子發(fā)生、凋亡閉鎖的機(jī)理,可為臨床pOI的治療策略提供新思路。哺乳動物的卵子發(fā)生是一個循序漸...

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圖2卵子發(fā)生

發(fā)育成竇前卵泡和竇狀卵泡，最終只有一至二個卵泡成熟為排卵前卵泡�！袕淖疃鄷r的７００萬個卵泡，至最終發(fā)育成熟的卵泡約４００個，卵泡凋鎖的比率超過了?９９．９％［３８’３９］。??在早孕３－５周時，胚胎原生殖細(xì)胞（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ?ｇｅｒｍ?ｃｅｌｌ，ＰＧＣｓ）在卵內(nèi)胚層壁背側(cè)....

圖3小鼠模型中的卵子發(fā)生信號通路[411

（Ｍ－ｐｈａｓｅ?ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ?ｆａｃｔｏｒ，ＭＰＦ）［ｎｌ＇」等多種非激素類細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)卵細(xì)胞的發(fā)??育與成熟過程。ＴＧＦ－Ｐ家族，表達(dá)于始基卵泡中，參與卵泡的激活：ＢＭＰ１５，??ＧＤＦ９，精子發(fā)生和卵子發(fā)生ｂＨＬＨ轉(zhuǎn)錄因子１和２（Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ?ａ....

圖４ｍＴ０Ｒ信號通路??Ｆｉｇｕｒｅ?４?ｍＴＯＲ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙ??

營養(yǎng)、能量代謝和應(yīng)激等，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯、細(xì)胞的生長、細(xì)胞的增殖、??細(xì)胞的存活、細(xì)胞的自噬與代謝等生理過程［７２＿７６］。目前，ｍＴＯＲ上游信號通路??比較明確的有３條途徑（如圖４所示）。一是生長因子影響途徑，即??ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ／ｍＴＯＲ信號途徑。此途徑的具體機(jī)制是：胰....

圖５?ｃｒｅ－ｌｏｘｐ系統(tǒng)介導(dǎo)基因敲除的原理圖??Ｆｉｇｕｒ?５?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｏｆ?ｄｅｌｅｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔａｒｇｅｔ?ｇｅｎｅ?ｂｙ?ｃｒｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ??

圖５?ｃｒｅ－ｌｏｘｐ系統(tǒng)介導(dǎo)基因敲除的原理圖??Ｆｉｇｕｒ?５?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｏｆ?ｄｅｌｅｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔａｒｇｅｔ?ｇｅｎｅ?ｂｙ?ｃｒｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ??２、Ｌｏｘｐ?（ｌｏｃｕｓ?ｏｆ?Ｘ－ｏｖｅｒ?ＰＩ）序列??Ｌｏｘｐ序列來源....

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