發(fā)布時(shí)間：2021-12-23 07:27

　　研究背景:卵巢癌是婦科常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮體惡性腫瘤,在所有婦科惡性腫瘤中,卵巢上皮性癌致死率位居首位。組織學(xué)上,卵巢癌分為上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、性索-間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤四大類。臨床上,卵巢癌常因癥狀不典型,缺乏可靠、敏感的標(biāo)志物而造成早期診斷不足。目前卵巢癌的治療包括手術(shù)、化療以及放療等綜合治療。對(duì)于大多數(shù)晚期腫瘤患者,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加以化療是最適宜的常規(guī)治療方案,但由于卵巢癌病例往往發(fā)現(xiàn)較晚,且伴隨多處轉(zhuǎn)移,所以手術(shù)治療效果并不理想。而化療患者至少80%最終出現(xiàn)耐藥,耐藥的產(chǎn)生直接影響化療效果及生存率。放射療法由于其對(duì)生育的影響,價(jià)值有限,只能對(duì)復(fù)發(fā)患者選用姑息性局部治療。而基于免疫檢查點(diǎn)的治療方法尚在研究和開發(fā)中�？傮w來說,卵巢癌的5年生存率徘徊在45%左右。對(duì)癌癥患者進(jìn)行下一代測序發(fā)現(xiàn),約10%的卵巢癌與BRCA1和BRCA2基因的遺傳突變有關(guān)。奧拉帕尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一種靶向治療BRCA基因的胚系突變的晚期卵巢癌的藥物,用于治療此前已接受過三線或三線以上化學(xué)藥物治療的病人。奧拉帕尼是一種多ADP核糖聚合酶（poly ADP ... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：113 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖３．１（八）八２７８（＾、（８）八２７８０－？、（（：）８１＜〇￥３４、（〇）８１＜〇￥３小細(xì)胞經(jīng)奧拉帕尼不同濃度??處理１２、２４、４８?ｈｓ后，采用ＭＴＴ法檢測細(xì)胞的存活率

顏色的深淺和細(xì)胞數(shù)目呈線性關(guān)系，可以發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞培養(yǎng)天數(shù)的增加，??奧拉帕尼的處理顯著抑制了?ＳＫＯＶ３－Ｐ和Ａ２７８０－Ｐ細(xì)胞的增殖（ＰＣ０．０５），而對(duì)??耐受細(xì)胞系并不造成影響（見圖３．３）。這部分結(jié)果與之前用ＭＴＴ法檢測細(xì)胞活??３０??

首先對(duì)奧拉帕尼耐藥的Ａ２７８０－Ｒ細(xì)胞系與敏感的Ａ２７８０－Ｐ細(xì)胞系中ＭＡＰＫｓ信??號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)變化進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Ａ２７８０－Ｒ細(xì)胞中Ｐ３８與??ＪＮＫ分子均呈現(xiàn)表達(dá)的增加，但ＥＲＫ和ＥＲＫ５表達(dá)未見明顯改變（見圖３．４）。??這提示我們：在Ａ２７８０細(xì)胞對(duì)奧拉帕尼的耐受誘導(dǎo)中，ＭＡＰＫ信號(hào)通路中的Ｐ３８??與ＪＮＫ通路可能發(fā)揮重要作用。??Ａ２７８０Ｐ?Ａ２７８０－Ｒ??ＥＲＫ??一?丨＂丨丨＂一?Ｐ３８????－■?ＪＮＫ??ＥＲＫ５??ＡＣＴＩＮ??圖３．４?Ｐ３８和ＪＮＫ在奧拉帕尼耐藥卵巢癌Ａ２７８０細(xì)胞中過表達(dá)。利用Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ方??法分別在Ａ２７８０－Ｐ和Ａ２７８０－Ｒ細(xì)胞中檢測ＭＡＰＫ家族蛋白。在ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂ丨ｏｔｔｉｎｇ分析中，??肌動(dòng)蛋白作為對(duì)照。??Ｆｉｇｕｒｅ?３．４．?Ｐ３８?ａｎｄ?ＪＮＫ?ａｒｅ?ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ?ｉｎ?ｏｌａｐａｒｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ?ｏｖａｒｉａｎ?ｃａｎｃｅｒ?Ａ２７８０?ｃｅｌｌｓ．??Ｔｈｅ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ?ｏｆ?ＭＡＰＫ?ｆａｍｉｌｙ?ｗｅｒｅ?ｄｅｔｅｃｔｅｄ?ｉｎ?Ａ２７８０－Ｐ?ａｎｄ?Ａ２７８０－Ｒ?ｃｅｌｌｓ?ｂｙ?ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ．??Ａｃｔｉｎ?ｓｅｒｖｅｓ?ａｓ?ｌｏａｄｉｎｇ?ｃｏｎｔｒｏｌ?ｉｎ?ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ?ａｎａｌｙｓｅｓ．??３２??


本文編號(hào)：3548058