全基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)人群樣本進(jìn)行高密度遺傳標(biāo)記,通過開展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn),反復(fù)驗(yàn)證基因型與疾病表型的關(guān)聯(lián),以期找到影響疾病的遺傳標(biāo)記。但是對(duì)于大部分的復(fù)雜疾病,常見變異的單核苷酸多態(tài)性（SNP）僅能解釋不到10%的表型變異,這一現(xiàn)象被稱為“遺傳性缺失”。針對(duì)“遺傳性缺失”的問題,在基因組范圍內(nèi)將眾多常見變異的SNP聯(lián)合在一起進(jìn)行分析,就有可能解釋大量的復(fù)雜表型變異。因此,與傳統(tǒng)全基因組關(guān)聯(lián)分析相比,基于單倍型的關(guān)聯(lián)分析更有助于揭示復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制。但隨著SNP位點(diǎn)數(shù)目不斷增多,單倍型種類急劇增加,每種單倍型的群體頻率都很低。這種高維、海量、稀疏的數(shù)據(jù)集,給統(tǒng)計(jì)分析帶來很大的挑戰(zhàn),為精確定位致病位點(diǎn)帶來很大的困難。本論文對(duì)單倍型關(guān)聯(lián)分析進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的探討和研究,通過開發(fā)新的關(guān)聯(lián)方法有效地對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維,以實(shí)現(xiàn)低成本、高效地找到更多遺傳標(biāo)記與復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)。本論文提出了一個(gè)基于隱馬爾科夫模型和貝葉斯回歸模型的單倍型關(guān)聯(lián)分析方法,并驗(yàn)證了它的統(tǒng)計(jì)功效。該方法首先建立一個(gè)雙層隱馬爾科夫模型來擬合連鎖不平衡,從而推斷出祖先型單倍型以及這些祖先型單倍型在每個(gè)個(gè)體的每個(gè)位點(diǎn)上的載量;... 

【文章來源】：東南大學(xué)江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖2-1：雙層LD模型的圖形表示

圖 2-3：利用 mLHS 來定量表示連鎖不平衡區(qū)塊（LD block）的例子。所選樣本數(shù)據(jù)為 HapMap3 項(xiàng)目中 CEU 人群的 22 號(hào)染色體。以上四張圖中，灰色線條代表雙層模型里下層簇的數(shù)目K = 10時(shí)的 mLHS，黑色線條代表K = 15的 mLHS，兩組線條的形狀是一致的。這四張圖顯示了不同的強(qiáng)度和不同的寬度的 LD，說明預(yù)設(shè)一個(gè)固定的窗寬來確定單倍型是不合理的。值的注意的是，LD 的背景噪音與理論估計(jì)值1 是一致的。2.3. 關(guān)聯(lián)分析模型令y = ( ,…, )，y代表N個(gè)個(gè)體的表型數(shù)據(jù)，例如是否患有某種復(fù)雜疾病。令W為N × q的矩陣，W代表N個(gè)個(gè)體上的q個(gè)協(xié)變量，例如年齡、性別、主成分（principalcomponents，PCs）等，W中還必須包含一列 1 作為總均值。α是維數(shù)是q的向量。對(duì)任何的位點(diǎn)m，該位點(diǎn)上祖先型單倍型的載量可以用一個(gè)N × K的矩陣L來表示， ,代表

優(yōu)化算法和二次算法的一致性比較（黑色的點(diǎn)）。所選樣本數(shù)據(jù)U 人群的 22 號(hào)染色體。圖上的直線代表x = y。圖上的點(diǎn)代表方法執(zhí)行 10 個(gè)獨(dú)立 EM 運(yùn)算得到的均值。LHS（L L）體現(xiàn)了致性。灰色的點(diǎn)是二次算法與自身的一致性比較。


本文編號(hào)：3507353