妊娠是母體成功接受半同種異體基因胎兒的過程,全身多系統(tǒng)多器官均會發(fā)生適應(yīng)性改變以滿足胚胎著床及胎兒生長發(fā)育的需求,而母體的變化涉及多種調(diào)節(jié)機(jī)制,目前尚未明確,其中細(xì)胞間通信發(fā)揮重要作用。在整個孕期,胎盤分泌的攜帶有多種信號分子的特異性外泌體,是母胎細(xì)胞間通信的重要媒介,也是胎盤執(zhí)行各種功能的重要體現(xiàn),故研究胎盤外泌體的組成、生物學(xué)功能及其在生理病理妊娠過程中的作用機(jī)制意義重大,可為妊娠并發(fā)癥病因的探索及尋找新的治療方法提供思路。 

【文章來源】：現(xiàn)代免疫學(xué). 2020,40(05)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

胎盤外泌體及其專有蛋白質(zhì)示意圖[16]

所有生物的生命活動都離不開細(xì)胞間通信,而這一信息和物質(zhì)的交換過程除了依賴可溶性介質(zhì)、納米級微管、信號分子與靶細(xì)胞間的黏附接觸外,還可借助釋放和吸收膜結(jié)合細(xì)胞微泡。后者可將供體細(xì)胞的信息傳遞給近處或遠(yuǎn)處的受體細(xì)胞從而建立細(xì)胞間聯(lián)系[6]。外泌體是微泡家族中定義最為明確的一類微泡,形態(tài)規(guī)則且直徑較小,大小相對均勻,生物成分較均一,電鏡下其特征為:(1)形狀呈杯形;(2)大小為30～100 nm,在蔗糖梯度上浮力密度為1.13～1.19 g/mL;(3)形成和釋放過程涉及內(nèi)吞體及轉(zhuǎn)運體;(4)外泌體表面為類似于細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層,具有一定的疏水性;(5)外泌體的表層由膽固醇、鞘磷脂類和四聚糖組成,且表面有四次跨膜蛋白家族成員或聚糖磷脂酰肌醇錨定蛋白[7]。人免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞均可釋放外泌體。外泌體首先由細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒(endolysosomal vesicle, EV)向內(nèi)出芽形成多囊泡體(multi-vesicular body,MVB);在可溶性受體激動劑、缺氧、氧化應(yīng)激等因素刺激下,細(xì)胞質(zhì)中游離鈣離子增多,激活蛋白酶、凝溶膠蛋白等,并抑制磷酸酯酶等酶的活性,引起細(xì)胞骨架重建[8],在 p53 蛋白調(diào)控下,MVB 最終與細(xì)胞膜融合并釋放外泌體[9]。外泌體作為細(xì)胞間通信的重要介質(zhì),可通過多種途徑將信號分子傳遞給靶細(xì)胞,其作用方式包括:(1)直接激活靶細(xì)胞膜受體;(2)修飾靶細(xì)胞的胞外環(huán)境;(3)與細(xì)胞膜融合,將囊泡中的物質(zhì)釋放到靶細(xì)胞中[10]。這些物質(zhì)具有細(xì)胞特異性,并受組織生理和細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。與“經(jīng)典”的細(xì)胞分泌方式相比,外泌體是一種“非經(jīng)典”的分泌物,其優(yōu)點包括: (1)保存運輸?shù)鞍椎娜S結(jié)構(gòu)及其生物活性;(2)保證信號傳遞在細(xì)胞-細(xì)胞間接觸的獨立性;(3)攜帶信號分子的外泌體具有較低的流動性和較高的分子濃度;(4)能夠保證合成蛋白質(zhì)的獨立性;(5)具有將信息傳遞給遠(yuǎn)處細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)[11]。(圖1)2 胎盤外泌體

妊娠期間細(xì)胞凋亡對調(diào)節(jié)胎兒的免疫功能至關(guān)重要。Stenqvist等[21] 研究了人類胎盤上2種細(xì)胞凋亡信使TNF家族成員FasL和TRAIL的表達(dá)及凋亡活性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這兩種分子都表達(dá)于細(xì)胞內(nèi),并局限于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞終末內(nèi)涵體隔間上。通過胞膜的侵襲作用,細(xì)胞將攜帶有膜生物活性的FasL和TRAIL分子以外泌體的形式釋放,抑制CD3-ζ鏈和JAK3,促使Th1凋亡[22-23]。此外,據(jù)報道胎盤外泌體攜帶NKG2D配體,可通過激活NK細(xì)胞上NKG2D受體以下調(diào)NK細(xì)胞的活性,從而影響母體NK細(xì)胞的免疫殺傷毒性[24]。并且,有學(xué)者猜測外泌體攜帶TGF-β與PD-L1,有助于T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化[25]。上述由外泌體釋放的信號分子均發(fā)揮免疫抑制作用,有助于母胎免疫耐受的建立。(圖3)3 外泌體與病理妊娠


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