卵巢癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤,同時(shí)也是最致命的女性疾病之一。由于潛在癥狀不明顯,且缺乏可靠的早期篩查方法,約70%卵巢癌患者被診斷時(shí)已為晚期。不同階段的卵巢癌患者生存率差異懸殊,晚期患者死亡率超過(guò)75%。因此,迫切需要尋找新型生物標(biāo)志物改善卵巢癌預(yù)后效果,提高患者個(gè)體化治療效率。本文基于幾種生物分子網(wǎng)絡(luò),如基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),利用卵巢癌高通量數(shù)據(jù)構(gòu)建了預(yù)后相關(guān)生物網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)和通路活性識(shí)別新型預(yù)后生物標(biāo)志物,同時(shí)建立可靠的預(yù)測(cè)模型。本文主要工作如下:（1）利用卵巢癌預(yù)后相關(guān)基因構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),鑒定預(yù)后生物標(biāo)志物并進(jìn)行生存率的預(yù)測(cè)。首先對(duì)TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫(kù)下載的卵巢癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)實(shí)施單因素回歸分析,利用得到的747個(gè)預(yù)后相關(guān)基因構(gòu)建卵巢癌預(yù)后加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。其次,考慮網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)意義,利用蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)對(duì)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的模塊重新加權(quán),并根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中基因的拓?fù)渲匾詫?duì)基因進(jìn)行排序。最后,運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸對(duì)網(wǎng)絡(luò)中的重要基因構(gòu)建卵巢癌預(yù)后模型,鑒定了3個(gè)預(yù)后生物標(biāo)志物。生存分析結(jié)果顯示,這3個(gè)標(biāo)志物能夠顯著區(qū)分... 

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【部分圖文】：

確定加權(quán)系數(shù)β

第二章卵巢癌基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)及預(yù)后標(biāo)志物的研究9一部分基因在先前研究中已被證實(shí)與卵巢癌預(yù)后相關(guān)，如：KLK4[31]（HR=1.385;95%CI=1.04~1.85;logrankP=0.027）、CXCL9[32]（HR=0.897;95%CI=0.83~0.97;logrankP=0.0034）。2.2.2構(gòu)建的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)模塊為使得構(gòu)建的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)分布，基于不同β條件下的log(k)與log(P(k))（k表示節(jié)點(diǎn)的連接度）的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行加權(quán)系數(shù)的選擇。根據(jù)無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)規(guī)則，加權(quán)系數(shù)β需滿足log(k)與log(P(k))呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)系數(shù)越大，網(wǎng)絡(luò)的無(wú)尺度特征越顯著。最終選擇相關(guān)系數(shù)大于0.9時(shí)，將共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)軟閾值β設(shè)置為3（圖2-1），此時(shí)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度符合冪律分布，0.892R（圖2-2）。在選定軟閾值β=3后，將747個(gè)基因的相關(guān)性系數(shù)矩陣轉(zhuǎn)換為鄰接矩陣，進(jìn)而轉(zhuǎn)換為拓?fù)渲丿B矩陣，并運(yùn)用層次聚類(lèi)從中識(shí)別了一個(gè)預(yù)后模塊（圖2-3）。圖2-1確定加權(quán)系數(shù)β圖2-2無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)特性檢驗(yàn)

江南大學(xué)碩士學(xué)位論文10圖2-3基因聚類(lèi)樹(shù)狀圖2.2.3重加權(quán)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治黾案患治鰧?duì)于基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)篩選得到的預(yù)后模塊，用模塊基因的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)進(jìn)行重新加權(quán)。從STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中下載得到了1154個(gè)模塊基因的PPI，融合PPI信息后得到預(yù)后模塊重加權(quán)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)共包含96個(gè)節(jié)點(diǎn)和1768條邊。進(jìn)一步地，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治�，�?yàn)證RMPCEN的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性。拓?fù)浞治霰砻鳎琑MPCEN聚類(lèi)系數(shù)為0.848，特征路徑長(zhǎng)度為1.614。同樣節(jié)點(diǎn)數(shù)和邊數(shù)的ER隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的平均聚類(lèi)系數(shù)為0.389，平均特征路徑長(zhǎng)度為1.610。與ER隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)相比，RMPCEN滿足公式（2.6）和公式（2.7），因此RMPCEN符合小世界網(wǎng)絡(luò)特性，其小世界指數(shù)為2.173。輸出RMPCEN中權(quán)重大于0.3的基因?qū)�，利用Cytoscape軟件[33]繪制了RMPCEN的權(quán)重網(wǎng)絡(luò)圖（圖2-4）。圖2-4預(yù)后模塊重加權(quán)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)為了進(jìn)一步驗(yàn)證RMPCEN在卵巢癌中的潛在功能意義，對(duì)RMPCEN中的基因進(jìn)行生物學(xué)過(guò)程富集分析。富集分析表明，RMPCEN中包含的262個(gè)基因在387條GOterm

【參考文獻(xiàn)】：
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