目的:通過對本中心子宮內(nèi)膜癌患者進行Lynch綜合征的篩查,分析本中心的子宮內(nèi)膜癌MMR蛋白缺失率、MLH1甲基化率、MMR基因缺失率,探討Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌及Lynch樣綜合征患者臨床和病理學(xué)特征的異同,同時分析病史篩查標(biāo)準(zhǔn)的漏診率及意義。方法:選取2016年8月至2017年10月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院372名接受子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù),術(shù)后病理結(jié)果為子宮內(nèi)膜癌的患者作為研究對象。收集福爾馬林固定石蠟包埋的子宮內(nèi)膜癌組織,對其進行MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的免疫組化。對MLH1/PMS2蛋白缺失的患者進行MLH1甲基化檢測。并對MLH1/PMS2表達缺失而MLH1甲基化陰性、MSH2/MSH6表達缺失患者進行二代測序。收集全部患者的臨床及病理資料。結(jié)果:1)實驗結(jié)果:在372例子宮內(nèi)膜癌病例中,MMR蛋白部分表達缺失共106例。MLH1PMS2、MLH1、PMS2、MSH2MSH6、MSH2、MSH6表達缺失分別占:47.2%,3.8%,16.0%,13.2%,7.5%,12.3%。MLH1甲基化患者64人占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者90.1%。MLH1/PMS2表達缺失而MLH1甲基化陰性患者、MSH2/MSH6表達缺失患者共42人,進行二代測序。20人存在MMR基因(包括EPCAM基因)的胚系突變,確診為Lynch綜合征(LS組)。22人無MMR基因的胚系突變,為Lynch樣綜合征(LL組)。其余的330例為散發(fā)性(散發(fā)組)。2)LS組與散發(fā)組臨床病理學(xué)特征分析:LS組50歲以下內(nèi)膜癌患者15例(75.0%),50歲以上5例(25.0%)。與散發(fā)組相比,LS組發(fā)病年齡更小(P=0.010)。LS組侵及子宮下段共14例(70.0%),未侵及下段共6例(30.0%)。LS患者侵及子宮下段比例相對于散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者更高(P=0.011)。LS組個人史/家族史中有Lynch相關(guān)腫瘤史共12例(75.0%),無相關(guān)家族史共8例(25.0%)。LS患者個人史/家族史中有Lynch相關(guān)腫瘤史比例高于散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者(P0.001)和Lynch樣綜合征患者(P=0.012)。BMI,臨床分期,病理組織學(xué)類型,I型宮內(nèi)膜樣腺癌組織分化程度,肌層浸潤深度,LVSI,盆腔淋巴結(jié)陽性率在LS組和散發(fā)組間無明顯差別(P0.017)。3)LL組與LS組和散發(fā)組在以上的臨床病理學(xué)特征上無顯著差別(P0.017)。4)病史篩查標(biāo)準(zhǔn)的分析:阿姆斯特丹II診斷標(biāo)準(zhǔn)漏診率=85.0%。改良Bethesda標(biāo)準(zhǔn)漏診率=80.0%。結(jié)論:1)MMR蛋白表達的缺失在子宮內(nèi)膜癌患者中常見(28.5%),MLH1/PMS2蛋白缺失占比最高(70.0%),這部分患者進行MLH1甲基化檢測以排除散發(fā)性內(nèi)膜癌是至關(guān)重要的。2)MLH1甲基化患者約占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者十分之九(90.1%)。3)Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌相對于散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌,有年齡低、常侵及子宮下段、個人史/家族史中Lynch相關(guān)腫瘤史比例高的臨床及病理特點。然而,BMI,臨床分期,病理組織學(xué)類型,I型宮內(nèi)膜樣腺癌組織分化程度,肌層浸潤深度,LVSI,盆腔淋巴結(jié)陽性率兩組間無明顯差別。4)Lynch樣綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌相對于散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌臨床病理學(xué)特征無顯著差別。5)在子宮內(nèi)膜癌中使用阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)II和改良Bethesda標(biāo)準(zhǔn)漏診率高,陽性預(yù)測值低。病史篩查在Lynch綜合征的診斷中意義有限。6)根據(jù)各地區(qū)情況,對子宮內(nèi)膜癌患者有選擇的使用普遍篩查或結(jié)合臨床和病理特征篩查Lynch綜合征在我國具有良好的應(yīng)用前景。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.33;R735.34
【部分圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文于判斷。17）蘇木素復(fù)染細胞核，30s 左右。18）分化、返藍。19）梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封片。1.3.3 免疫組化結(jié)果判定MMR 蛋白在細胞核內(nèi)表達，故表達陽性定義為腫瘤細胞核著色，陽性內(nèi)對照為浸潤的淋巴細胞核、正常的間質(zhì)細胞核。表達陰性為腫瘤細胞內(nèi)核不著色，而內(nèi)對照陽性。舉例如圖 1。

7LH1 甲基化結(jié)果（A：陽性對照 B：MLH1 甲基化 C：MLH1 無MMR 基因（及 EPCAM 基因）二代測序和結(jié)果判讀脈絡(luò)生物科技有限公司進行蠟塊中 DNA 的提取和二代測序（N序數(shù)據(jù)的分析。通過生信分析過濾千人數(shù)據(jù)庫、dbsnp 數(shù)據(jù)庫，變。變異頻率 40-60%視為胚系突變。計學(xué)分析驗結(jié)果用 SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，進行正態(tài)分布的檢驗，t 檢（根據(jù)具體情況選用 Fisher 確切概率法），Mann-Whitney U 檢驗，學(xué)意義。

圖 1 LS、LL、SC 患者診斷流程綜述參考文獻[1] Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Geurts van Kessel A, et al. EPCAM deletion carriersconstitute a unique subgroup of Lynch syndrome patients[J]. Fam Cancer, 2013, 12(2):169-174.[2] Song T, Kim MK, Lee YY, et al. Women with double primary cancers of thecolorectum and endometrium: do they have Lynch syndrome? [J]. Eur J ObstetGynecol,2016, 199:208-212.[3] Lu K H, Schorge JO, Rodabaugh KJ, et al. Prospective determination ofprevalence of lynch syndrome in young women with endometrial cancer[J]. J ClinOncol, 2007, 25(33): 5158-5164.[4] 葉天儀,姚洪文,吳令英,等. 34 例子宮內(nèi)膜癌合并結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌的臨床特征及其與 Lynch 綜合征關(guān)系分析[J]. 中國腫瘤臨床,2015,42(8):432-436.
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本文編號：2884889