目的:回顧性分析我院BRCA1/2基因突變在復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者的占比,對其基因檢測結(jié)果進行分析,并分析比較BRCA突變和野生型患者之間的臨床特征(年齡、FIGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移、血清CA125水平、組織分化、家族史),比較BRCA突變和野生型患者一線鉑類藥物治療的無進展生存期(progressionfree survival PFS)及對一線鉑類藥物治療的差異,為復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的臨床治療提供指導(dǎo),并為預(yù)防卵巢癌的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。方法:收集我院2016年01月至2018年01月的復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者57例,利用高通量二代測序技術(shù)對57例患者進行BRCA1/2突變檢測,計算突變率。運用SPSS24.0統(tǒng)計軟件比較分析突變患者及野生型患者的年齡、腫瘤分期、淋巴轉(zhuǎn)移、CA125情況、組織分化、家族史、一線鉑類藥物治療的敏感性。結(jié)合臨床資料評估突變患者及野生型患者一線鉑類藥物治療后的無進展生存期(PFS)。結(jié)果:在57例復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者中,BRCA突變的患者為16人(28.07%),BRCA1突變12例(21.05%),BRCA2突變5例(8.77%),有1人同時出現(xiàn)BRCA1和BRCA2基因突變。本研究中有兩對姐妹同時患有卵巢癌,其中有1對姐妹中的妹妹(序號6)檢測出了BRCA1和BRCA2兩種基因突變,而這對姐妹(序號5和序號6)同時出現(xiàn)了BRCA1的5號外顯子c.237_238del TA(p.Phe79Leufs)突變,(序號6)與一個完全不相關(guān)的患者(序號15)同時發(fā)生了BRCA2:c.7088AG(p.Tyr2363Cys)突變。BRCA2:c.5722_5723delCT(p.Leu1908Argfs)突變發(fā)生在另一對姐妹中的姐姐(序號16)中,其妹妹未發(fā)現(xiàn)突變。本研究中有3例無義突變,7例移碼突變,7例錯義突變。本研究中BRCA突變患者與野生型患者在發(fā)病年齡、淋巴轉(zhuǎn)移、組織分化、腫瘤分期之間無差異(P0.05),BRCA突變的患者與野生型患者家族史相比有差異(P0.05);BRCA突變者較野生型患者血清CA125水平更低(P0.05);BRCA突變患者對一線鉑類藥物治療更敏感(P0.05);BRCA突變的患者較野生型患者的無進展生存期(PFS)更長(P0.05)。結(jié)論:1.BRCA檢測有助于篩選出對于鉑類化療敏感的患者,對復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的治療提供臨床依據(jù)。2.BRCA突變情況是漿液性卵巢癌的一個重要的預(yù)后因子(如PFS更長)。3.對于有卵巢癌-乳腺癌家族史的人群進行BRCAl/2基因突變檢測有助于卵巢癌的預(yù)測和早期干預(yù)。
【學(xué)位單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.31
【部分圖文】：

第 3章 結(jié)果 3. BRCA 基因突變型與 BRCA 野生型間發(fā)病年齡、無進展生存期（PFS）及血CA125的比較( ±SD)例數(shù) 發(fā)病年齡（歲）PFS（月） CA125（kUA突變型 16 52.88±9.24 26.75±1 2.44 774.38±5 47A野生型 41 50.85±1 0.84 18.80±7.80 1522.49±1 20.658 2.898 3.1060.513 0.005 0.003

最初認為 PARP 抑制劑可用于增強化療[9]，但觀察到 BRCA1 或 BRCA2基因突變細胞的存活受到 PARP 抑制劑的顯著影響[10, 11]，BRCA1 和 BRCA2 是雙鏈 DNA 斷裂同源重組修復(fù)過程中的關(guān)鍵蛋白。因此開啟了具有 BRCA 突變卵巢癌的靶向治療方法，但隨著分子和遺傳生物學(xué)知識的增加，研究正在擴展到 BRCA野生型患者的治療。1 DNA 損傷修復(fù)的機制， PARPs 的作用機制細胞內(nèi) DNA 的損傷和修復(fù)是并存的過程，DNA 損傷分為 2 種：DNA 單鏈斷裂（single strand breaks，SSB）和 DNA 雙鏈斷裂（double strand breaks，DSB）。DNA 修復(fù)機制主要有以下幾種：直接逆轉(zhuǎn)、SOS 修復(fù)、堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）、核酸切除修復(fù)（nucleic acid excision repair，NER）、同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)、非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）、錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR），PARP 抑制劑主要抑制 PARP 介導(dǎo)的參與 BER 途徑的 SSB 修復(fù)過程。（圖 1 為DNA 損傷修復(fù)的機制）。

DNA 解旋以使其可用于修復(fù)過程（圖 2）。圖 2：PARP檢測位點BRCA1 和 BRCA2 基因分別位于第 17 號和第 13 號染色體上，它們在細胞生長過程中對維持基因組的穩(wěn)定性起著重要作用[12]。BRCA 突變可導(dǎo)致 HR 修復(fù)缺陷。當使用 PARPs 時，PARP 被抑制時，因 BER 功能缺陷會導(dǎo)致細胞內(nèi)產(chǎn)生大量不能及時修復(fù)的 SSB，未被修復(fù)的 SSB 會在 DNA 復(fù)制過程中導(dǎo)致復(fù)制叉崩解并隨之產(chǎn)生大量 DSB，這些 DNA 雙鏈損傷在正常細胞內(nèi)可通過 BRCA1和 BRCA2 等因子共同參與介導(dǎo)的高保真的 HR 途徑得到修復(fù)；而在 BRCA1/2缺陷的細胞內(nèi)，由于缺少 HR 修復(fù)途徑，造成 DSB 不能修復(fù)或由易出錯的NHEJ 修復(fù)，從而大大增加了細胞死亡率[13]。PARP 抑制劑作用于 BRCA 基因缺陷的腫瘤細胞，可通過協(xié)同致死效應(yīng)（synthetic lethality）殺滅腫瘤細胞。說明 HR 和 BER 缺陷具有強效和致命的協(xié)同作用[14]（圖 3）。
【參考文獻】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 楊柳春;140例中國遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

本文編號：2865775