【摘要】：目的:基于高分子材料的局部控釋給藥系統(tǒng)成為研究熱點(diǎn),相對(duì)于傳統(tǒng)系統(tǒng)化療而言具有增強(qiáng)療效和減少毒副作用的優(yōu)勢(shì)。在各種局部控釋給藥系統(tǒng)中,由靜電紡絲技術(shù)制得的纖維氈具有比表面積大、孔隙率高、載藥量大、生物粘附性好等優(yōu)點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物和生物大分子等藥物的控制釋放,因此,將靜電紡絲纖維氈通過陰道給藥途徑用于局部化療治療宮頸癌有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究以靜電紡絲制得的纖維氈為藥物載體,將其應(yīng)用于宮頸癌的動(dòng)物原位腫瘤模型上,評(píng)價(jià)其療效和安全性。以探索一種適合從陰道途徑給藥的新型藥物載體,尋求一種可以應(yīng)用于宮頸癌的局部化學(xué)治療的新的給藥途徑。方法:本課題擬設(shè)三個(gè)部分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。第一部分制備擔(dān)載有順鉑的靜電紡絲納米纖維材料,并對(duì)其一般特性進(jìn)行測(cè)試,運(yùn)用聚乳酸和聚氧乙烯,通過靜電紡絲技術(shù)制備了具有親水性的,載有順鉑或熒光素鈉的納米纖維氈。構(gòu)建體外模擬陰道粘膜系統(tǒng)測(cè)定材料的粘附性,以及釋放性能。在實(shí)驗(yàn)第二部分中通過注射U14細(xì)胞的方法建立了鼠宮頸癌的原位模型,將載有熒光素鈉的纖維氈置入小鼠陰道內(nèi),利用熒光檢測(cè)方法觀察遺漏到體外的熒光信號(hào),研究纖維材料在陰道內(nèi)的保留時(shí)間。在生物分布實(shí)驗(yàn)中,在置入載有熒光素的纖維氈后,對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行解剖,對(duì)瘤灶以及臟器進(jìn)行離體器官熒光成像,分析熒光信號(hào)在體內(nèi)的分布情況。最后將載有順鉑的纖維氈置入小鼠陰道內(nèi),在不同的時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)順鉑在小鼠各臟器的分布。在實(shí)驗(yàn)的第三部分中,基于動(dòng)物模型的成功建立,研究擔(dān)載鉑類藥物的納米纖維對(duì)于宮頸癌的局部化學(xué)治療作用。將動(dòng)物模型分組,通過計(jì)算腫瘤的抑瘤率,來分析不同劑量藥物對(duì)于宮頸局部病灶的治療作用。結(jié)果:在第一部分實(shí)驗(yàn)中:順鉑經(jīng)過靜電紡絲制備過程被載入纖維氈中,電鏡觀察纖維光滑,無結(jié)晶。濕潤性試驗(yàn)的測(cè)量結(jié)果表明順鉑納米纖維氈不僅具有良好的親水性,而且能夠快速的使順鉑釋放進(jìn)入組織。在第二部分實(shí)驗(yàn)中:與凝膠制劑相比較,纖維氈在陰道內(nèi)具有更高的靶向性,可以使陰道內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效的藥物濃度聚集,避免藥物的遺漏和浪費(fèi)。為藥物發(fā)揮治療作用提供了必要的前提。在建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的試驗(yàn)中,在原位接種小鼠的宮頸癌模型中,7天之后全部接種小鼠均可于體表的下腹部宮頸部位觸及大小不等的腫物,模型建立成功率100%。在隨后的體內(nèi)釋放分布實(shí)驗(yàn)中,將擔(dān)載熒光素鈉或順鉑的納米纖維置入小鼠陰道內(nèi),分別在置入后的不同時(shí)間點(diǎn)處死小鼠,收集小鼠的重要臟器,測(cè)試組織內(nèi)的熒光信號(hào)強(qiáng)度或順鉑的藥物濃度,發(fā)現(xiàn)在納米纖維植入小鼠陰道后,熒光信號(hào)或順鉑主要蓄集在小鼠的陰道內(nèi),在其他重要臟器如肝和腎中的分布則很少。在第三部分的試驗(yàn)中,將擔(dān)載有順鉑的纖維氈植入陰道后,經(jīng)過對(duì)治療過程的觀察,通過記錄小鼠體重變化,以及治療結(jié)束后,對(duì)于小鼠局部病灶的測(cè)量和稱重,我們得出了不同給藥方式下的病灶重量變化,計(jì)算得出抑瘤率結(jié)果。結(jié)果顯示,在載藥纖維氈在5mg.kg-1的用藥劑量下抑瘤率可以達(dá)到52.7%,并只造成治療組小鼠平均2.82%的體重?fù)p失,體現(xiàn)了其較好的療效和安全性。結(jié)論:靜電納米纖維載藥系統(tǒng)被證實(shí)為一種良好的陰道給藥系統(tǒng)。優(yōu)良的陰道粘附性能使其能停留在陰道內(nèi)足夠的時(shí)間,足以使藥物能夠充分的釋放并作用于病灶。它能夠?qū)崿F(xiàn)陰道局部藥物的富集,而減少在其他臟器的分布,從而降低化學(xué)藥物的毒副作用。陰道載藥系統(tǒng)給藥在實(shí)現(xiàn)局部明顯的化療作用的同時(shí),并未造成嚴(yán)重的全身性毒副反應(yīng),在局部治療作用與全身毒副反應(yīng)上達(dá)到了一個(gè)較好的平衡,為宮頸以及陰道癌的局部化學(xué)治療提供了一個(gè)可行的新途徑。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：2521118