發(fā)布時間：2019-05-10 19:37

【摘要】：目的孕期甲狀腺自身免疫病臨床較為常見,患有甲狀腺自身免疫疾病導致甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)的女性,在經過適當?shù)闹委熀罂梢允茉�。此時雖然孕婦的甲狀腺功能經藥物治療恢復正常,但體內的甲狀腺自身抗體,如甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb),甲狀腺球蛋白抗體(Thyroid globulin antibody, TgAb)或甲狀腺刺激阻斷抗體(Thyroid stimulating hormone receptor blocking antibodiy, TSBAb)仍持續(xù)存在。其中TSBAb可自由通過胎盤作用于胎兒甲狀腺導致先天性甲減；fPOAb陽性亦被證實可增加流產風險,但其機制尚不明確。母體甲減已被證實對于胚胎發(fā)育及子代出生后智力及體格發(fā)育具有負面影響,增加子代成年后代謝疾病的發(fā)生率。由于胎盤是母體自身免疫病的靶器官,可能介導甲狀腺自身免疫病所致流產,本文旨在探究母體TPOAb對于胎盤發(fā)育的影響,并探索母體TSBAb致子代先天性甲減對其胰腺發(fā)育的影響。方法動物實驗部分：利用全身促甲狀腺激素受體(Thyrotropin recepotor, TSHR)基因敲除的純合突變型轉基因小鼠(Tshr-/-)作為子代先天性甲減模型,模擬TSBAb通過胎盤作用于胚胎,競爭性抑制促甲狀腺激素(Thyrotropin, TSH)與其受體結合,導致自身免疫性CH的過程。補充甲狀腺激素后觀察小鼠生長發(fā)育及成年后的胰島功能,以了解母體TSBAb對子代發(fā)育以及成年后胰島功能的影響。臨床研究部分：利用3D多普勒彩色超聲儀內置的虛擬器官計算機輔助分析(Virtual organ computer-aided analysis, VOCAL)程序測量并計算孕早期胎盤體積(Placental volume, PV)。為了排除孕周對胎盤體積的影響,用PV除以胎兒頂臀長(Crown-rump length, CRL)得到胎盤系數(shù)(Placental quotient, PQ),在不同TPOAb和TSH分組的孕婦中進行統(tǒng)計分析。結果動物實驗中,突變型轉基因小鼠(Tshr-/-)的出生體重與野生型小鼠(Tshr+/+)無差異(1.39±0.06 vs 1.43±0.10g, P=0.708),但Tshr-/-小鼠3周齡和8周齡體重均明顯小于Tshr+/+小鼠(7.93±0.38 vs 6.53±0.39g,20.96±0.64 vs 17.36±1.98g, P值均0.05)。成年Tshf-/-小鼠胰腺重量亦明顯低于Tshr+/+小鼠(0.23±0.04 vs 0.39±0.03g, P=0.001)。成年時兩組小鼠的甲狀腺激素水平相似,Tshr-/-小鼠TSH水平明顯高于Tshr+/+小鼠,空腹血糖明顯低于Tshr+/+小鼠,糖負荷后血糖變化趨勢與Tshr+/+小鼠相近,但血糖高峰和其他各時間點血糖均顯著偏低。葡萄糖刺激下的胰島素釋放試驗提示成年Tshr-/-小鼠胰島素分泌能力差。胰腺HE染色顯示,Tshr-/-小鼠胰島萎縮,胰島內細胞數(shù)量減少,腺泡結構紊亂,空泡形成。臨床研究中,我們發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性孕婦PQ偏小(PQ0.82 cm3/mm)的風險是TPOAb陰性孕婦的3.5倍(OR=3.54,95% CI 1.29～9.47)。促甲狀腺激素(Thyrotropin,TSH)偏高孕婦的PQ與TSH正常孕婦相比無明顯差異(OR=1.43, 95% CI 0.68-6.74)。CRL測量值在不同TPOAb和TSH組間無顯著差異。由于CRL測量值與孕周標準值高度符合,因此認為導致PQ偏小的主要因素為PV偏小。結論母體TSBAb可導致子代先天性甲減,雖經甲狀腺激素治療恢復甲狀腺功能,仍可影響子代的體格發(fā)育和胰腺發(fā)育,導致成年后胰島分泌功能受損,糖耐量下降,考慮與TSH調節(jié)生長代謝作用缺失相關。母體TPOAb陽性與胎盤體積偏小相關,而母體TSH水平與胎盤體積無關聯(lián)性。TPOAb對胎盤發(fā)育影響的分子機制尚需更多動物實驗來探究。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R714.25

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本文編號：2473943