發(fā)布時間：2019-04-07 15:49

【摘要】：卵巢癌是危害婦女健康最常見的惡性腫瘤之一,其致死率在所有婦科癌癥中居于首位,卵巢癌發(fā)病隱蔽,極易發(fā)生侵襲和轉移,約70%患者就診時已處于晚期階段,因此,卵巢癌患者的5年生存率僅30%左右。抑癌基因啟動子區(qū)域的DNA高甲基化與該基因轉錄抑制密切相關,并且被認為與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。TET(Ten eleven translocation)催化DNA的5-甲基胞嘧啶(5mC)發(fā)生氧化反應從而使DNA去甲基化。最新研究表明,Tet1表達下調與乳腺癌及結腸癌的惡性化有關。然而,TET1在卵巢癌細胞增殖中的作用仍不清楚。我們研究發(fā)現(xiàn),Tet1和5hmC在人類卵巢癌組織及細胞系中表達量下降。并且CUL4-DDB1泛素連接酶復合體和TET1能調節(jié)人類卵巢癌細胞系中5hmC的含量。過表達TET1抑制卵巢癌細胞的增殖及克隆形成能力,RNAi敲降TET1促進卵巢癌細胞的增殖及克隆形成能力。裸鼠皮下成瘤結果顯示,過表達TET1抑制裸鼠移植瘤生長,而RNAi敲降TET1促進裸鼠移植瘤生長。分子機制研究發(fā)現(xiàn),過表達TET1導致Rassf5基因啟動子區(qū)域去甲基化,開啟Rassf5基因表達,從而發(fā)揮腫瘤抑制效應。由此可見,TET1導致的DNA羥甲基化對腫瘤生長起著重要作用。該論文有助于進一步了解卵巢癌發(fā)生發(fā)展的機理,為臨床治療卵巢癌提供了新的理論依據(jù)。
[Abstract]:Ovarian cancer is one of the most common malignant tumors that endanger women's health. The fatality rate of ovarian cancer is the highest among all gynecological cancers. The incidence of ovarian cancer is covert and prone to invasion and metastasis. About 70% of the patients are in the advanced stage of treatment, so, The 5-year survival rate of patients with ovarian cancer was only about 30%. The hypermethylation of DNA in the promoter region of the tumor suppressor gene is closely related to the transcriptional inhibition of the gene. Tet (Ten eleven translocation) catalyzes the oxidation of 5-methylcytosine (5mC) of DNA to demethylation of DNA. Recent studies have shown that down-regulation of Tet1 expression is associated with the malignant nature of breast and colon cancer. However, the role of TET1 in the proliferation of ovarian cancer cells is still unclear. We found that the expression of Tet1 and 5hmC decreased in human ovarian cancer tissues and cell lines. CUL4-DDB1 ubiquitin ligase complex and TET1 could regulate the content of 5hmC in human ovarian cancer cell line. Overexpression of TET1 inhibited the proliferation and clone formation of ovarian cancer cells, and RNAi down-regulated the ability of TET1 to promote the proliferation and clone formation of ovarian cancer cells. The results of subcutaneous tumorigenesis in nude mice showed that overexpression of TET1 inhibited the growth of transplanted tumor in nude mice, while RNAi down-regulated TET1 promoted the growth of transplanted tumor in nude mice. Molecular mechanism studies have shown that overexpression of TET1 leads to demethylation in the promoter region of Rassf5 gene and turns on the expression of Rassf5 gene, so as to play a tumor inhibitory effect. Therefore, TET1-induced DNA hydroxymethylation plays an important role in tumor growth. This paper is helpful to understand the pathogenesis of ovarian cancer and provide a new theoretical basis for clinical treatment of ovarian cancer.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.31

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