【摘要】：背景與目的早產(chǎn)(preterm birth,PB)是指妊娠滿28周而不足37周間(196~258天)的分娩,在全球的發(fā)生率為5%~18%[1],是新生兒發(fā)病和死亡的最重要原因。據(jù)估計,全球每年大約有14.9百萬(12.3~18.1百萬)早產(chǎn)兒(preterm neonates)出生,約占所有新生兒的11.1%[2],且近年來幾乎所有的國家早產(chǎn)的發(fā)生均呈上升趨勢[3]。早產(chǎn)按不同病因分為自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm labor,SPL)、未足月胎膜早破后早產(chǎn)(preterm premature rupture of membrane,PPROM)和治療性早產(chǎn)(preterm birth for medical and obstetrical indications)[4],其中自發(fā)性早產(chǎn)即子宮收縮伴有宮頸管的消失或擴張但胎膜完整,約占早產(chǎn)的70%[5,6]。因此,對自發(fā)性早產(chǎn)的治療和預(yù)防成為早產(chǎn)防治的重中之重。早產(chǎn)是妊娠期的一個并發(fā)癥,它的發(fā)生原因有很多種[7],如目前認(rèn)為的發(fā)生機制有孕激素撤退、縮宮素的作用及蛻膜活化等等。因此,自發(fā)性早產(chǎn)并不是某一個藥或一類藥能控制的。2014年我國的早產(chǎn)診療指南指出,宮縮抑制劑如鹽酸利托君可防止即刻早產(chǎn)的發(fā)生[8],在短期內(nèi)延長妊娠時間(2~7天),減輕或消除早產(chǎn)的癥狀,但并沒有消除早產(chǎn)的影響因素。研究也顯示鹽酸利托君不能改善妊娠結(jié)局[9-12],也不能降低早產(chǎn)的發(fā)生及其導(dǎo)致的長期并發(fā)癥[13-18]。指南還提到,對于有早產(chǎn)史及其他合并有早產(chǎn)高危因素的孕婦,特殊類型的孕激素能起到預(yù)防性的作用[8],可作為先兆早產(chǎn)癥狀控制后的持續(xù)治療用藥,如肌注用17α羥孕酮(17-alpha hydroxyprogesterone caproate,17P)和陰道用黃體酮凝膠或膠囊等。臨床研究發(fā)現(xiàn),特殊類型的孕激素雖然能延長妊娠時間,降低34周前的早產(chǎn),但并不能降低圍生兒死亡率和新生兒發(fā)病率[19]。孕激素通過哪種或哪些途徑起到預(yù)防性的作用,目前還不是很清楚。有研究進行了初步探索,對早產(chǎn)的動物模型給予孕激素后發(fā)現(xiàn),鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒1(Zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)m RNA的表達水平升高、縮宮素受體(OXTR)m RNA的表達水平降低,ZEB1 m RNA可抑制縮宮素受體OXTR m RNA的表達,減緩子宮收縮[20]。ZEB1是鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要一員,是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子[21]。推測ZEB1、OXTR m RNA也可能參與人類早產(chǎn)的形成過程。本研究中烯丙雌醇是一種安全的口服孕激素制劑,屬于17α羥孕酮類,通過觀察鹽酸利托君聯(lián)合烯丙雌醇治療自發(fā)性早產(chǎn)的臨床效果,分析聯(lián)合用藥對不同孕周自發(fā)性早產(chǎn)的治療效果;通過檢測自發(fā)性早產(chǎn)孕婦外周血中ZEB1及OXTR m RNA在孕激素用藥前后的表達水平變化,探討ZEB1、OXTR m RNA與自發(fā)性早產(chǎn)的關(guān)系。資料和方法1研究對象與分組1.1選取2014年7月~2015年12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院治療的孕28~33+6周單胎自發(fā)性先兆早產(chǎn)孕婦作為研究對象,共367例,根據(jù)孕周及用藥不同分為4組,其中對照組175例(孕28~31+6周A1組83例、孕32~33+6周A2組92例)和治療組192例(孕28~31+6周B1組91例、孕32~33+6周B2組101例)。1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)為[8]:(1)規(guī)律宮縮(頻率≥4次/20 min或≥8次/60 min);(2)宮頸管長度(Cervical length,CL)測量值(經(jīng)陰道超聲)≤20 mm,宮頸口尚未擴張。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]:宮縮抑制劑利托君禁忌者、嚴(yán)重的內(nèi)科及血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、妊娠合并嚴(yán)重的高血壓、糖尿病、雙胎及多胎妊娠、羊水量異常、胎盤功能異常、未足月胎膜早破(PPROM)、宮頸環(huán)扎術(shù)后、胎兒染色體異�；蛳忍彀l(fā)育畸形等。1.1.2宮頸長度經(jīng)陰道超聲測量方法[8]:首先膀胱排空,將超聲探頭置于陰道前穹隆,避免過度用力,在標(biāo)準(zhǔn)矢狀面的位置,將圖像放大至全屏的75%以上,測量宮頸內(nèi)口到外口的直線距離,連續(xù)3次,取其最短數(shù)值。1.2隨機選取同期在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院進行門診圍產(chǎn)保健的孕28~33+6周健康單胎妊娠婦女30例,抽取外周血5ml于EDTA管中(空白對照組)。從上述(1.1)治療組的192例病例中隨機抽取30例,在孕激素用藥前、用藥后48小時,分別抽取外周血5ml于EDTA管中(治療前組、治療后組)。各組標(biāo)本用于對先兆早產(chǎn)孕婦外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表達水平及其在孕激素用藥前后的水平變化研究。所有入組孕婦均知情同意,且符合鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會的要求。2治療方案對照組:入院后給予鹽酸利托君注射液(安寶,信東生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn))100mg加入5%葡萄糖溶液中,用輸液泵泵入,開始泵入劑量0.05mg/min,每隔10min增加0.05mg/min(即增加5滴/min),直至達到預(yù)期效果,一般保持在0.15~0.35 mg/min(或15~35滴/min),待宮縮停止后繼續(xù)輸注至少12~18h,用藥總時間不超過48h。治療組:按上述給藥方法及注意事項給予鹽酸利托君的同時,給予口服孕激素烯丙雌醇片(多力姆,常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)),每日5~20mg,直至分娩(36周)或孕滿36周。3實驗方法采用Real-time PCR技術(shù)檢測孕婦外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表達量。4觀察指標(biāo)4.1(1)各組孕婦在用藥后妊娠延長48h和7d的有效率、平均延長妊娠時間;(2)各組孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率、平均分娩孕周和低出生體重兒的發(fā)生率及新生兒平均出生體重;(3)對照組和治療組的新生兒發(fā)病率及死亡率;(4)觀察對照組和治療組孕婦在用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。4.2療效判斷標(biāo)準(zhǔn):有效:宮縮在用藥后逐漸停止,繼續(xù)妊娠時間超過48h或7d。無效:用藥后宮縮無減輕,在48h或7d內(nèi)分娩。4.3觀察孕激素用藥前后自發(fā)性先兆早產(chǎn)孕婦外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表達水平變化。5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計分析。ZEB1、OXTR m RNA表達量的兩兩比較采用最小顯著差法(LSD)檢驗。正態(tài)分布的計數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)、χ2檢驗,計量資料采用(?)±s表示,組間比較用t檢驗,以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1對照組和治療組的用藥效果對照組A1孕婦48h未分娩者占63.9%(53/83),7d未分娩者占54.2%(45/83),平均延長妊娠時間(24.27±22.12)d;治療組B1孕婦48h未分娩者占80.2%(73/91),7d未分娩者占74.7%(68/91),平均延長妊娠時間(35.59±21.64)d。上述結(jié)果對照組和治療組相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。對照組A2孕婦48h未分娩者占75.0%(69/92),7d未分娩者占65.2%(60/92),平均延長妊娠時間(27.46±22.51)d;治療組B2孕婦48h未分娩者占96.0%(97/101),7d未分娩者占87.1%(88/101),平均延長妊娠時間(42.89±15.62)d。上述結(jié)果對照組和治療組相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),且治療組B2在延長48h和7d的有效率及延長平均妊娠時間上均高于治療組B1,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2平均分娩孕周及新生兒結(jié)局對照組A1孕婦平均分娩孕周(33.60±3.15)周,早產(chǎn)率57.8%(48/83),新生兒平均出生體重(2318.91±711.25)g,低出生體重兒的發(fā)生率51.8%(43/83),新生兒呼吸窘迫綜合癥(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)的發(fā)生率50.6%(42/83),顱內(nèi)出血的發(fā)生率39.8%(33/83);治療組B1孕婦平均分娩孕周(35.09±3.53)周,早產(chǎn)率36.3%(33/91),新生兒平均出生體重(2702.08±805.62)g,低出生體重兒的發(fā)生率32.9%(30/91),NRDS的發(fā)生率34.1%(31/91),顱內(nèi)出血的發(fā)生率20.9%(19/91)。上述結(jié)果對照組和治療組相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。對照組A2孕婦平均分娩孕周(36.86±3.22)周,早產(chǎn)率46.7%(43/92),新生兒平均出生體重(2644.34±571.14)g,低出生體重兒的發(fā)生率45.6%(42/92);治療組B2孕婦平均分娩孕周(38.96±2.33)周,早產(chǎn)率21.8%(22/101),新生兒平均出生體重(3049.40±577.02)g,低出生體重兒的發(fā)生率24.7%(25/101)。上述結(jié)果對照組和治療組相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。治療組B2 NRDS的發(fā)生率11.9%(12/101),顱內(nèi)出血的發(fā)生率5.9%(6/101),與治療組B1比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。對照組A1有4例壞死性小腸結(jié)腸炎,4例新生兒死亡;治療組B1有1例新生兒敗血癥,2例新生兒死亡。3對照組和治療組的用藥安全性對照組孕婦有2例出現(xiàn)胸部不適,3例頭痛、3例血糖升高,5例心動過速;治療組孕婦有4例出現(xiàn)頭痛,2例心動過速,6例血糖升高,均未影響后續(xù)治療。差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4孕婦外周血中OXTR、ZEB1 m RNA的表達特異性各組PCR產(chǎn)物的溶解曲線均為單峰,無非特異性擴增等情況。孕婦外周血中均能檢測到OXTR、ZEB1 m RNA和內(nèi)參β-actin m RNA,檢出率為100%。5各組孕婦外周血中OXTR、ZEB1 m RNA表達量的比較治療前組孕婦外周血中OXTR m RNA表達量均高于空白對照組和治療后組(P0.001),ZEB1 m RNA表達量均低于空白對照組和治療后組(P0.001),空白對照組和治療后組OXTR、ZEB1 m RNA表達量相當(dāng)(P0.05)。結(jié)論1.先兆早產(chǎn)孕婦用鹽酸利托君聯(lián)合烯丙雌醇的治療效果優(yōu)于單用利托君,不增加孕婦的不良反應(yīng),且孕周≥32周的用藥效果更顯著。2.孕激素用藥后先兆早產(chǎn)孕婦外周血中ZEB1 m RNA表達水平升高,OXTR m RNA的表達水平降低,均接近正常妊娠孕婦。推測ZEB1、OXTR m RNA可能參與自發(fā)性早產(chǎn)的形成過程。
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【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R714.21

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 鄒杉;孫麗洲;;特殊類型孕激素在早產(chǎn)預(yù)防中的研究進展[J];現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展;2014年12期

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本文編號：2379897