發(fā)布時間：2018-11-17 16:56

【摘要】：子宮內(nèi)膜異位癥(endometiosis, E MS)是一種常見婦科疾病,在育齡期婦女中的發(fā)病率逐年增高達(dá)10%--15%,目前原因尚未明確。繼發(fā)性痛經(jīng)進(jìn)行性加重是內(nèi)異癥典型癥狀,慢性盆腔痛和痛經(jīng)在患者中發(fā)病率為20%-90%,25%-35%不孕癥患者與此病有關(guān),而本病患者不孕率高達(dá)40%,且有性交痛及其他特殊癥狀：侵及腸管致腹痛、腹瀉、便秘及少量便血,嚴(yán)重者出現(xiàn)腸梗阻癥狀；侵及膀胱可出現(xiàn)尿頻、尿痛等膀胱刺激癥狀；侵及輸尿管則可出現(xiàn)腰痛、血尿等癥狀；侵及剖宮產(chǎn)或會陰側(cè)切口瘢痕,則可出現(xiàn)瘢痕深部捫及劇痛包塊；本病雖為良性疾病,但其細(xì)胞表現(xiàn)的增生、浸潤、轉(zhuǎn)移等極具侵襲性的特性及復(fù)發(fā)率極高的臨床特點均提示了其具有惡性腫瘤的生物學(xué)行為,且已經(jīng)研究證實了二者的相似性,臨床上腹腔鏡是治療子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn),術(shù)后輔助藥物治療是治療內(nèi)異癥的常用方法,但治療效果不滿意,容易復(fù)發(fā),其發(fā)病不但給育齡期婦女的生殖健康和身心健康造成嚴(yán)重影響,而且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。 近年來隨著對多種惡性腫瘤的深入研究,多基因突變是腫瘤發(fā)生的重要原因之一。而錯配修復(fù)(mismatch repair gene; MMR)系統(tǒng)在細(xì)胞生長、分化、凋亡及腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的作用越來越大。錯配修復(fù)基因是生物進(jìn)化過程中細(xì)胞衍生出的保守基因,它是人類細(xì)胞糾正復(fù)制錯誤的重要手段,常出現(xiàn)在細(xì)胞增殖過程中,對保持DNA復(fù)制的忠實性和基因組的穩(wěn)定性起到關(guān)鍵作用。其基因功能是消除DNA復(fù)制過程中由于DNA聚合酶滑移而引起的堿基一堿基錯配和插入一缺失突變環(huán)。由于MMR基因的改變,使得細(xì)胞在增殖過程中核苷酸的錯誤摻入與缺失不能修復(fù),表現(xiàn)為整個基因組不穩(wěn)定,隨機(jī)突變率增高,導(dǎo)致一系列靶基因如涉及細(xì)胞生長、分化、凋亡及腫瘤轉(zhuǎn)移等的相關(guān)基因改變,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)的人類錯配修復(fù)基因共9個,包括來自Muts家族的hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5和hMSH6及來自MutL家族的hMLH1、 hPMS1、hPMS2和最新被鑒定出來的hMLH3以hMLH1和hMSH2的功能最為重要,它們擔(dān)負(fù)對錯配位點的識別和切除的主要功能,hMSH6能與hMSH2形成hMutS-α,識別錯配,保證微衛(wèi)星穩(wěn)定性。目前,國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),h MSH6表達(dá)異常在食管癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、部分散在性結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生過程中起重要作用。hMSH2表達(dá)見于消化道腫瘤。國內(nèi)已有nMLH1與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系的研究,從蛋白質(zhì)水平顯示：與正常子宮內(nèi)膜組織相比,異位內(nèi)膜組織中hMLH1的表達(dá)呈下調(diào)趨勢。未見hMSH2.hMSH6與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系的研究。錯配修復(fù)蛋白hMSH2、 hMLH1是完成錯配修復(fù)反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白,正常情況下它們均在細(xì)胞漿合成,被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核后,參與完成錯配修復(fù)反應(yīng)。因此,在細(xì)胞漿、細(xì)胞核均可見hMSH2、hMLH1的表達(dá),而且其表達(dá)量或在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)位置的改變都會影響錯配修復(fù)功能。hMSH6基因是人類錯配修復(fù)系統(tǒng)的主要成員之一�；蛲蛔儗�(dǎo)致錯配修復(fù)基因突變增加,從而微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MutationMicro satellite instabilityh)因素增加。本研究試圖對錯配修復(fù)基因h MSH6、hMSH2與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制及病因的相關(guān)性做進(jìn)一步研究。 目的 1.觀察錯配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR) h MSH6在子宮異位內(nèi)膜正常子宮內(nèi)膜的表達(dá),進(jìn)而探討h MSH6在內(nèi)異癥發(fā)生、發(fā)展中的作用及臨床意義。 2.觀察錯配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR) h MSH2在子宮異位內(nèi)膜、正常子宮內(nèi)膜的表達(dá),進(jìn)而探討h MSH2在內(nèi)異癥發(fā)生、發(fā)展中的作用及臨床意義。 方法 1.選擇南開醫(yī)院婦產(chǎn)科2012年9月至2013年9月經(jīng)腹腔鏡治療且病理診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者22例,所有患者術(shù)前未經(jīng)藥物治療,采集異位內(nèi)膜組織；18例經(jīng)腹腔鏡治療且病理診斷為子宮肌瘤的患者,采集正常子宮內(nèi)膜組織。病理證實或臨床懷疑合并惡性腫瘤以及檢查前3個月接受激素等藥物治療的患者排除在本研究外。采用免疫組織化學(xué)S P法檢測22例子宮內(nèi)膜異位癥組織和18例正常子宮內(nèi)膜中h MSH6的表達(dá)。 2.選擇南開醫(yī)院婦產(chǎn)科2012年9月至2013年9月經(jīng)腹腔鏡治療且病理診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者22例,隨機(jī)分組,所有患者術(shù)前未經(jīng)藥物治療,采集異位內(nèi)膜組織；18例經(jīng)腹腔鏡治療且病理診斷為子宮肌瘤的患者,采集正常子宮內(nèi)膜組織。病理證實或臨床懷疑合并惡性腫瘤以及檢查前3個月接受激素等藥物治療的患者排除在本研究外。采用免疫組織化學(xué)S P法檢測22例子宮內(nèi)膜異位癥組織和18例正常子宮內(nèi)膜中h MSH2的表達(dá)。 結(jié)果 1.內(nèi)異癥組h MSH6蛋白表達(dá)陽性率為68.2.%(15/22),正常內(nèi)膜組h MSH6蛋白表達(dá)陽性率為33.3.0%(6/18),內(nèi)膜異位癥組h MSH6基因蛋白表達(dá)增強(qiáng),明顯高于正常內(nèi)膜組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(P=0.028, x2=4.821) 2.內(nèi)異癥組h MSH2蛋白表達(dá)陽性率為54.5%(12/22),正常內(nèi)膜組h MSH2蛋白表達(dá)陽性率為44.0%(8/18),內(nèi)膜異位癥組h MSH2基因蛋白表達(dá)增強(qiáng),略高于正常內(nèi)膜組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(P=0.525, x2=0.404) 結(jié)論 1.錯配修復(fù)基因h MSH6的蛋白在觀察組(內(nèi)膜異位癥組)的高表達(dá),明顯高于對照組(正常內(nèi)膜組),提示錯配修復(fù)基因h MSH6在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的病因中可能發(fā)揮一定作用,為進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜異位癥提供了新的理論方向,同時為靶向治療內(nèi)異癥提供了新的依據(jù)。 2.錯配修復(fù)基因h MSH2的蛋白在觀察組(內(nèi)膜異位癥組)的表達(dá)上調(diào),略高于對照組(正常內(nèi)膜組),提示已經(jīng)出現(xiàn)了較多的錯配堿基。反應(yīng)了細(xì)胞增殖性,為檢測錯配修復(fù)蛋白hMSH2的表達(dá)量和細(xì)胞內(nèi)表達(dá)位置可能有助于的早期預(yù)警。
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【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R711.71

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2338497