【摘要】：背景性發(fā)育異常(Disorders of sex development,DSD)是一種先天性疾病,與染色體、性腺或性解剖結(jié)構(gòu)異常相關(guān),其中絕大多數(shù)與遺傳物質(zhì)改變相關(guān)。既往因患者生殖器官同時(shí)具備某些男女兩性特征,而慣稱該類疾病為“兩性畸形”,至今部分學(xué)者仍采用該名稱。因其發(fā)病原因不同,兩性畸形又分為:女性假兩性畸形、男性假兩性畸形和生殖腺發(fā)育異常3類。但此類醫(yī)學(xué)詞匯含潛在歧視,對(duì)患者或其家庭成員的心理、生活或工作造成一定負(fù)面影響,后遂以“性發(fā)育異常(DSD)”取而代之。DSD病因復(fù)雜,臨床表現(xiàn)多種多樣,病因診斷也相對(duì)困難,國(guó)際上尚無有效統(tǒng)一的分類法。直到2006年,勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)從宏觀角度把握該類疾病,并提出建議,將DSD分為46,XY DSD、46,XX DSD和性染色體DSD三大類。隨著社會(huì)整體就醫(yī)意識(shí)的提高,性發(fā)育異常的疾病檢出率明顯增加,但受其病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多種多樣限制,相對(duì)其他疾病仍較低。各種疾病貴在早期發(fā)現(xiàn)、早期診治,以及指導(dǎo)預(yù)后和隨訪,如何提高性發(fā)育異常疾病的診斷準(zhǔn)確率同樣是一個(gè)棘手的問題。性發(fā)育異�；颊叨嘁猿錾笸馍称靼l(fā)育畸形、青春期后第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良、原發(fā)性閉經(jīng)、身高異常(矮小或過高)或伴發(fā)高血壓等疾病而就診,臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜。其中又以各種外生殖器發(fā)育畸形為就診原因的患者較多,于出生時(shí)或不久即可發(fā)現(xiàn)該癥狀,在時(shí)間上較其他臨床表現(xiàn)更有利于早期發(fā)現(xiàn)、早期診治的原則。目前,關(guān)于有效的以外生殖器發(fā)育畸形為主的DSD疾病篩選流程尚沒有有效的建立。其中46,XY DSD中的雄激素不敏感綜合征(AIS)發(fā)病率較高,遺傳背景較為復(fù)雜,因其含有Y染色體導(dǎo)致其生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生率及手術(shù)率較其他性發(fā)育異常疾病相對(duì)較高,其不同程度的影響患者的生殖能力,更重要的可能引發(fā)與性發(fā)育異常相關(guān)的性心理異常、性行為異常并給社會(huì)和家庭造成不可挽回的損失。當(dāng)前基因診斷是雄激素不敏感綜合征診斷的金標(biāo)準(zhǔn),且其致病基因近年來被不斷的發(fā)現(xiàn),但因其遺傳背景復(fù)雜多樣,需繼續(xù)發(fā)掘新的致病基因,有益于說明與建立疾病表型和致病基因型之間的關(guān)聯(lián),進(jìn)一步為患者及家屬提供基因診斷的依據(jù),和再次妊娠的產(chǎn)前診斷依據(jù),預(yù)防患者及家屬成員中惡性腫瘤的發(fā)生,盡量減少或避免患病兒的出生。目的本研究通過對(duì)以外生殖發(fā)育畸形為主要臨床特征來鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的性發(fā)育異常患者,根據(jù)其不同的臨床特征,建立快速的篩選流程,以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷治的目的,指導(dǎo)預(yù)后和隨診。且對(duì)2個(gè)臨床確診為AIS的家系進(jìn)行AR基因突變檢測(cè)和其他臨床相關(guān)檢查,旨在發(fā)現(xiàn)其致病基因,促進(jìn)建立表型和基因型之間的關(guān)聯(lián),利于后續(xù)的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。方法收集在2012年8月-2014年8月期間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接診的DSD患者,其中對(duì)以外生殖發(fā)育畸形為主要臨床表現(xiàn)的患者詳細(xì)了解收集臨床資料,包括體格檢查,內(nèi)分泌指標(biāo)測(cè)定,腹部B超、CT等影像學(xué)檢查,外周血細(xì)胞染色體核型分析,以及必要時(shí)行腹腔鏡探查行性腺切除或活檢等,且個(gè)別患者進(jìn)行了外生殖器整形術(shù)等,建立以外生殖器發(fā)育畸形為主要臨床表現(xiàn)的DSD臨床疾病篩選流程。然后篩選出2個(gè)雄激素不敏感綜合征家系,提取其外周血全基因組DNA,對(duì)位于X染色體上的AR基因的8個(gè)外顯子直接擴(kuò)增,并將其擴(kuò)增產(chǎn)物即DNA序列進(jìn)行正反序列測(cè)定,之后與正常人序列基因庫進(jìn)行對(duì)比,目的在于查找是否存在致病基因突變。結(jié)果(1)因外生殖器發(fā)育畸形為主訴的患者,其疾病種類多種多樣,可覆蓋性發(fā)育異常的幾乎全部病種,并依此為依據(jù)可盡早發(fā)現(xiàn)性發(fā)育異常疾病,詳細(xì)分類后篩選出不同的性發(fā)育異常疾病,包括雄激素不敏感綜合征患者以利于疾病后續(xù)的診療,相比較其他性發(fā)育異常臨床特征,具有絕對(duì)的時(shí)間優(yōu)越性,利于DSD疾病的早期診治,盡量使該類疾病的家庭及社會(huì)危害和影響達(dá)到最小;(2)2個(gè)雄激素不敏感家系先證者均檢測(cè)到AR基因的突變,分別為c.2042TC(I681T),c.1822CT(R608X),家族中女性攜帶者中檢測(cè)出了上述位點(diǎn)的雜合突變。家系1中先證者行腹腔鏡性腺切除手術(shù),術(shù)后病理檢查證實(shí)性腺為睪丸。結(jié)論(1)順利建立以外生殖器發(fā)育畸形為主要表現(xiàn)的性發(fā)育異常的疾病篩選流程;(2)c.2042TC(I681T),c.1822CT(R608X)是2個(gè)AIS家系患者的致病性基因突變,對(duì)AR的基因檢測(cè)是對(duì)于46,XY DSD,特別是雄激素不敏感綜合征有效的診斷方式;(3)對(duì)所有外生殖器發(fā)育畸形的患者建議盡可能行基因診斷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R711.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2322570