【摘要】：卵巢癌發(fā)病率位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第三位,起病隱匿,診斷時多數(shù)已到晚期,病死率高,治療后易復(fù)發(fā),容易產(chǎn)生化療耐藥,預(yù)后差。闡明卵巢癌發(fā)生發(fā)展的分子機制、篩選異常表達的分子靶點、尋找有效的靶向抑制劑是目前分子靶向精準(zhǔn)治療的趨勢,也是改善卵巢癌預(yù)后的研究方向。異硫氰酸苯乙酯(PEITC)為從十字花科植物中提取的天然化合物,研究顯示PEITC可抑制多種惡性腫瘤細胞的增殖、促進凋亡、誘導(dǎo)周期阻滯等,但對于其抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移方面的研究較少,目前尚無PEITC抑制卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)報道。本課題研究了PEITC抑制卵巢癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移功能及潛在的分子機制,并首次在卵巢癌動物模型中研究了PEITC抗卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移的作用,同時測定卵巢癌組織中CRM1和mTOR表達水平,以期尋找卵巢癌治療的分子靶點,并尋求PEITC抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移的分子機制,為卵巢癌治療提供新的有效的可選藥物。目的:1.測定上皮性卵巢癌組織中CRM1和mTOR的表達水平,分析二者表達有無相關(guān)性,并分析二者與臨床特征、預(yù)后之間的關(guān)系。2.探討PEITC抑制卵巢癌細胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力的分子機制。方法:1.免疫組化方法測定40例上皮性卵巢癌組織和10例卵巢良性腫瘤組織中CRM1和mTOR的表達水平,分析二者之間有無相關(guān)性,并分析二者表達水平與卵巢癌分型、FIGO分期、病理分級等因素的相關(guān)性,應(yīng)用Cox回歸模型分析CRM1和mTOR表達與患者預(yù)后的關(guān)系;測定卵巢癌細胞系中CRM1和mTOR的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平,分析其是否可作為卵巢癌靶向治療的靶點。2.表型研究:將5μM和10μM PEICT分別作用于卵巢癌細胞系SKOV3和HO8910,通過劃痕愈合實驗、Transwell遷移及侵襲實驗驗證細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力變化。將用熒光素酶標(biāo)記的SKOV3細胞異種移植入裸鼠腹腔,建立動物模型,模擬人卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移過程,并給予10μmol PEITC灌胃6周干預(yù),通過活體成像實驗觀察腹腔轉(zhuǎn)移瘤成瘤情況。3.機制研究:不同濃度PEICT作用于卵巢癌細胞系一定時間(24、48小時)后,測定細胞內(nèi)CRM1、mTOR-STAT3信號通路相關(guān)蛋白表達水平(轉(zhuǎn)錄和翻譯水平)及亞細胞分布改變(細胞免疫熒光法),闡明PEITC抑制卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移的機制。結(jié)果:1.CRM1在上皮性卵巢癌組織中的表達較良性腫瘤組織顯著升高,與腫瘤FIGO分期、卵巢癌分型、術(shù)后生存期相關(guān);mTOR在上皮性卵巢癌組織中的表達較良性腫瘤組織顯著升高,與腫瘤FIGO分期、卵巢癌分型、術(shù)前腹水有無癌細胞、術(shù)后生存期相關(guān);CRM1和mTOR表達水平有相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)r=0.418;COX回歸模型分析顯示影響上皮性卵巢癌術(shù)后生存期的因素有:FIGO分期、卵巢癌分型以及癌組織中mTOR表達水平,均為危險因素;CRM1和mTOR在卵巢癌細胞中表達升高,其中尤以HO8910和SKOV3中表達升高為著;2.PEITC抑制卵巢癌細胞系SKOV3和HO8910的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移能力,并呈濃度依賴性;動物體內(nèi)實驗顯示PEITC抑制卵巢癌移植瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力;3.PEITC抑制卵巢癌細胞中CRM1和mTOR的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平,并可抑制CRM1的出核轉(zhuǎn)運功能,使得貨物蛋白mTOR聚集于核內(nèi);同時抑制mTOR-STAT3信號通路相關(guān)蛋白表達,執(zhí)行蛋白MMP2和MMP9表達降低。結(jié)論:1.CRM1和mTOR在卵巢上皮癌中的表達升高,與腫瘤生存期相關(guān),可做為卵巢癌藥物治療的分子靶點;2.PEITC可降低卵巢癌細胞中CRM1和mTOR表達,并可抑制卵巢癌細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力,可能的機制為PEITC抑制CRM1出核轉(zhuǎn)運功能和抑制mTOR-STAT3信號通路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.31

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本文編號：2283064