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阿司匹林在婦產科的應用（子癇前期篇）

發(fā)布時間：2015-05-12    編輯：鮑時華     瀏覽量：4307

　　近年來，關于阿司匹林能否預防子癇前期的研究結論不盡一致，爭議較大，多數人認為效果顯著，部分認為療效輕微，甚至無效。文獻太多，觀點不同，經常會影響到臨床醫(yī)生的治療決策。今天我們就聊聊這個話題：

　　什么是子癇前期？

　　子癇前期定義為妊娠 20 周以后出現高血壓（血壓140/90 mm Hg）和蛋白尿（尿蛋白（+）或24h尿蛋白≥0.3g），可伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀。在未出現蛋白尿的情況下，子癇前期根據出現高血壓伴隨下列任一情況分類：血小板減少；肝功能受損；腎功能不全；肺水腫；腦或視覺功能障礙。

　　子癇前期的危害性有多大？

　　子癇前期是妊娠女性最嚴重的健康問題之一，全球范圍內 2％-8％ 的妊娠女性受此影響，在美國12％的孕婦死亡是由于子癇前期和子癇引起，是導致孕產婦死亡的重要原因之一。除了對母親的影響，子癇前期還會影響胎兒和嬰兒，包括：胎兒宮內發(fā)育遲緩、羊水過少、早產、胎盤早剝、死產、新生兒死亡、低出生體重兒等，其中15％ 的早產由子癇前期所導致。

　　什么是子癇前期的高危因素？

　　子癇前期的重要危險因素包括：既往子癇前期病史，宮內發(fā)育遲緩（IUGR），早產，胎盤早剝或死胎，孕婦伴隨疾�。愿哐獕�、1 型或 2 型糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾病、易栓癥、肥胖），多胎妊娠等。

　　為何會發(fā)生子癇前期？

　　該病發(fā)病機制迄今尚未闡明，，可能與胎盤－子宮動脈血管重鑄不足、炎癥免疫過度激活、氧化應激及血管內皮細胞損傷等因素相關。1980年，Pijnenborg等提出胎盤－子宮動脈血管重鑄學說，孕12周前蛻膜層血管重鑄，孕12-16周子宮螺旋動脈經歷重鑄過程，胎盤－子宮動脈血管重鑄一般在孕16-18周基本完成。如果在這些過程中，血管重鑄出現異常，會導致胎盤血流灌注不足，最終引起損傷因子釋放，引起母體炎癥反應過激狀態(tài)發(fā)生。同時，母體本身的炎癥過激狀態(tài)也會導致子癇前期的發(fā)生，如：高血壓、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、心磷脂綜合征等。

　　如何預測子癇前期狀態(tài)發(fā)生？

　　結合血清標志物、子宮動脈多普勒超聲、臨床病史等危險因素的風險預測模型正在研發(fā)，目前尚無精確的預測模型用于臨床。子宮動脈血流灌注對子癇前期的預測可能具有一定價值，但國內尚缺乏統一標準。我們習慣性流產門診正在探索早孕期子宮動脈血流灌注對妊娠結局的預測。

　　阿司匹林能否預防子癇前期呢？

　　1985年Lancet雜志發(fā)表第1篇關于阿司匹林預防子癇前期的RCT研究，認為：孕12-14周服用阿司匹林可預防子癇前期和胎兒宮內發(fā)育遲緩的發(fā)生，尤其對降低圍生兒死亡率有顯著作用。隨后關于阿司匹林預防子癇前期研究眾多，結論并非一致，多數認為效果顯著，部分認為療效輕微，甚至無。

　　于是，2014年4月美國預防服務工作組（USPSTF）匯總了2006-2013年歐美國家關于阿司匹林在妊娠期相關研究的文獻，發(fā)布了     低劑量阿司匹林預防子癇前期臨床指南。

　　適應人群

　　具有子癇前期高危因素的無癥狀妊娠女性

　　推薦

　　妊娠12周后服用低劑量阿司匹林（81mg/d），證據等級B

　　風險評估

　　有下列一項或多項危險因素為高危人群：

　　1、既往子癇前期病史，特別是伴隨有不良結局時

　　2、多胎妊娠

　　3、慢性高血壓

　　4、1型或2型糖尿病

　　5、腎臟疾病

　　6、自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡或抗磷脂抗體綜合征）

　　預防用藥

　　高危子癇前期女性在妊娠12-28周開始使用低劑量阿司匹林（60-150mg/d），減少子癇前期、早產和宮內發(fā)育遲緩（IUGR）的發(fā)生

　　利弊權衡

　　每日低劑量阿司匹林對高危子癇前期女性的子癇前期、早產和宮內發(fā)育遲緩風險降低有明顯的凈獲益

　　其它推薦

　　USPSTF推薦所有計劃懷孕或有懷孕能力的女性每日額外補充0.4-0.8mg葉酸

　　阿司匹林預防子癇前期的作用有多大？

　　美國預防服務工作組（USPSTF）發(fā)現：子癇前期高危女性接受低劑量阿司匹林治療可降低子癇前期、早產和宮內發(fā)育遲緩的風險，臨床試驗中，低劑量阿司匹林（60-150mg/d）使子癇前期的風險降低了至少10％（甚至可達 24％）、早產風險降低 14％、宮內發(fā)育遲緩的風險降低 20％。

　　阿司匹林預防子癇前期的危害性如何？

　　USPSTF 發(fā)現：低劑量阿司匹林作為預防藥物并不會增加胎盤早剝、產后出血和胎兒顱內出血的風險。此外，不同劑量的阿司匹林對胎盤早剝的風險無明顯區(qū)別。低劑量阿司匹林作為預防藥物用于子癇前期風險增加的女性不會增加圍產期胎兒的死亡率。

　　服用阿司匹林的劑量和時間？

　　1、     服用劑量

　　多項隨機對照試驗顯示，60-150mg/d 的阿司匹林可減少子癇前期、早產和宮內發(fā)育遲緩的風險。最常用的使用劑量為100mg/d，但兩個最大樣本研究認為 60mg/d 就有獲益。盡管既往研究并未評估 81mg/d 阿司匹林，但美國可用的低劑量阿司匹林為 81mg，可作為子癇前期高危女性預防用藥的合理劑量。

　　2、     服用時機

　　低劑量阿司匹林開始于妊娠 12-28 周。對于子癇前期高危女性，相關證據未發(fā)現提早使用（12-16 周）阿司匹林較延期使用（≥16 周）有額外獲益。

　　目前歐美國家正在進行的阿司匹林預防子癇前期研究

　　1、     法國：5000個病例。孕16周前，雙側子宮動脈血流出現切跡的孕婦，給予160mg/天阿司匹林。觀察用藥組和未用藥組子癇前期的發(fā)生率。

　　2、     美國：220個病例。孕12周前，子癇前期多指標預測模型，給予81mg/天阿司匹林，比較用藥組和未用藥組子癇前期發(fā)生率。

　　3、     西班牙：270個病例。150mg/天阿司匹林，評估用藥組和未用藥組滋養(yǎng)細胞的發(fā)育，晚孕期子宮動脈血流灌注狀況，以及子癇前期發(fā)生率。

　　個人觀點

　　上述研究結論均為歐美國家數據，目前缺乏亞洲女性的用藥劑量研究。由于人種差異，我們需要尋找適合中國子癇前期高危女性的阿司匹林的適合劑量；阿司匹林使用時機，需要根據病史和原發(fā)疾病而有所不同，如：對于多次早孕期自然流產史合并心磷脂綜合征、易栓癥等患者，需在孕早期進行阿司匹林干預，低劑量阿司匹林開始于妊娠 12-28 周往往已經來不及預防某些患者子癇前期的發(fā)生。早孕期子宮動脈血流灌注的評估需要加以重視，目前我們習流門診正在積極探索中。當然，一個好的研究，需進一步開展更多大樣本、多中心、高質量RCT病例對照研究，才能為阿司匹林在妊娠期高血壓疾病防治中的安全、有效應用，提供更可靠的循證醫(yī)學證據。

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