發(fā)布時間：2018-05-08 00:33

  本文選題：DiGeorge + 綜合征危象區(qū)基因8��； 參考：《南方醫(yī)科大學》2014年博士論文

【摘要】：近年來心血管疾病以及卵巢癌發(fā)病率大幅度提高,成為嚴重威脅人類健康特別是女性健康的主要疾病。目前一些心管疾病的介入治療和藥物治療的療效并不理想,其發(fā)病機制尚未完全被闡明。根據(jù)分子生物學的觀點,某些基因的異常表達是其發(fā)病的根本原因�，F(xiàn)已有很多報道顯示miRNA與心血管系統(tǒng)和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關,但與miRNA合成有關的DiGeorge綜合征危象區(qū)基因8(DiGeorge syndrome critical region gene8, DGCR8)在血管中的功能還未有報道。此外,對癌基因、抑癌基因異常表達的研究,成為當前腫瘤生物學領域的熱門課題,而卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最為嚴重的疾病之一,目前雖已有很多卵巢癌抑癌基因的相關報道,但KLF4在卵巢癌中的確切功能尚不知曉。 本論文第一部分針對DGCR8在血管平滑肌細胞中的功能及其作用機制展開了研究。DGCR8是位于人類22號染色體q11.2區(qū)域的一個等位基因,是雙鏈miRNA結合蛋白,它與RNA酶Ⅲ Drosha相互作用,促進miRNA的成熟。而迪喬治綜合癥(DGS)則是由第22對染色體突變所致。迪喬治綜合癥是一種伴隨發(fā)育缺陷的先天性疾病,伴有先天性心臟病,包括主動脈弓中斷,室間隔缺損以及永存動脈干等心血管畸形。因此我們推測DGCR8基因通過控制miRNA的生成從而影響心血管系統(tǒng)的發(fā)育。 在此課題中,為了研究DGCR8在心血管中的確切功能及作用機制,我們利用Loxp/Cre重組酶系統(tǒng),將SM22-CRE轉(zhuǎn)基因小鼠與DGCR8Loxp/Loxp純和小鼠雜交,構建血管平滑肌細胞條件性DGCR8基因敲除小鼠。首先我們將基因型分別為DGCR8Loxp/+/CRE與DGCR8Loxp/+的親代小鼠雜交,用普通PCR的方法檢測子代小鼠的基因型。在檢測的78只子代小鼠中,未發(fā)現(xiàn)基因型DGCR8Loxp/Lox/CRE的小鼠,推測DGCR8基因敲除幼鼠胚胎期死亡,而觀察到其他基因型的小鼠均能夠存活且表現(xiàn)型正常。為進一步確定DGCR8基因敲除小鼠胚胎期死亡時間,我們分別解剖了孕期9.5-15.5天的親代小鼠,并用PCR的方法檢測各胚胎鼠的基因型,發(fā)現(xiàn)DGCR8敲除鼠在胚胎期12.5至13.5天之間死亡,胚胎期14.5天后未檢測到存活的DGCR8基因敲除小鼠。此外,我們發(fā)現(xiàn)胚胎期12.5天后的DGCR8基因敲除鼠出現(xiàn)肝臟出血且卵黃囊上的血管消失。在解剖過程中我們收集了正常小鼠以及DGCR8基因敲除鼠的胚胎,并用HE染色進行組織學分析,發(fā)現(xiàn)相比正常小鼠DGCR8基因敲除鼠的血管腔變大,管壁變薄,且其心臟腔室變大,室壁變薄,與臨床晚期心力衰竭癥狀相似。且相較正常鼠而言DGCR8基因敲除鼠的肝臟、心臟變大,肺臟和胃則變小。為了進一步探究DGCR8基因敲除鼠表現(xiàn)型異常的原因,我們分別從細胞增殖,分化,凋亡幾方面進行了體內(nèi)體外研究。首先我們利用Western Blot以及免疫熒光染色(t=6.395,t=4.638,P0.01)的方法對PCNA的表達進行了分析,發(fā)現(xiàn)DGCR8的缺失使PCNA的表達量顯著降低。同時我們還檢測了對照組及DGCR8基因敲除的血管平滑肌細胞在不同時間點的細胞增殖率,結果顯示DGCR8基因敲除VSMCs與對照組VSMCs增殖速率間的差異有統(tǒng)計學意義,DGCR8基因敲除的血管平滑肌細胞的增殖速率顯著下降(t=3.289,t=6.994, t=8.099,t=5.061, P0.01, P0.001).其次,我們在體內(nèi)用TUNEL Staining的方法檢測了正常鼠及敲除鼠胸主動脈血管平滑肌細胞的凋亡(t=-3.501,P0.05),并在體外用AnnexinV Staining及Western Blot的方法測定正常及DGCR8基因敲除的小鼠血管平滑肌細胞的凋亡情況(t=-12.947,P0.01),發(fā)現(xiàn)DGCR8的敲除加速了血管平滑肌細胞的凋亡。由于分化標志基因(αSMA、SM22、CNN1)調(diào)節(jié)著血管平滑肌細胞的收縮功能,因此我們用抗aSMA的抗體對E12.5天的正常及DGCR8基因敲除的胚胎小鼠胸主動脈(t=-3.783,P0.01)以及血管平滑肌細胞(t=3.350,P0.05)進行了免疫熒光染色并用Western Blot的方法檢測了體內(nèi)外血管平滑肌細胞的標志基因,發(fā)現(xiàn)aSMA,SM22及CNN1的表達在DGCR8基因敲除的血管平滑肌細胞中均顯著降低。為了進一步檢測DGCR8基因的缺失是否會降低血管平滑肌細胞的收縮能力,我們進行了膠原凝膠收縮實驗檢測了對照組以及DGCR8基因敲除的血管平滑肌細胞的收縮能力,結果顯示,對照組及DGCR8基因敲除血管平滑肌細胞之間的差異具有統(tǒng)計學意義,DGCR8基因的缺失使血管平滑肌細胞的收縮能力顯著下降(t=6.399,P0.01)。由于DGCR8與miRNA的生物合成密切相關,為了進一步探究DGCR8在血管平滑肌細胞中的作用機制,我們提取了正常鼠及DGCR8基因敲除鼠的臍動脈RNA進行miRNA array*檢測了670種miRNA的表達。在可檢測到的218種miRNAs中,相較于正常鼠DGCR8基因敲除鼠的血管平滑肌細胞中有171種miRNAs表達明顯下降,31種miRNAs表達明顯上升,16種miRNAs沒有顯著變化。并觀察到miR-17/92及miR-143/145在DGCR8基因敲除的血管平滑肌細胞中下降最為明顯。之前有文章報道m(xù)iR-143/145調(diào)節(jié)著血管平滑肌細胞分化與增殖之間的轉(zhuǎn)化,為了證實miR-145在血管平滑肌細胞中的作用,我們用空白及高表達miR-145的慢病毒體外轉(zhuǎn)染血管平滑肌細胞,表達48h后,將轉(zhuǎn)染后的細胞進行免疫熒光染色檢測aSMA的表達,發(fā)現(xiàn)隨著miR-145的表達升高aSMA的表達也隨之升高(t=3.115,P0.05),這一結果證實了之前的報道。而miR-17/92在血管平滑肌細胞中的功能還未有報道。為了探究miR-17/92是否是引起DGCR8基因敲除小鼠表現(xiàn)型缺陷的原因,我們用高表達miR-17/92的慢病毒感染血管平滑肌細胞,進而分別測定細胞的增殖,分化能力。Western Blot、PCNA免疫熒光染色(t=-5.682,0.01)以及細胞生長曲線結果(t=-6.254,t=-8.213, t=-6.791, t=-7.895, P0.01)均顯示miR-17/92高表達的細胞相較正常細胞增殖能力顯著增強。此外,我們將對照組及miR-17/92高表達的血管平滑肌細胞進行24小時饑餓處理,而后分別用PDGF和FGF2處理細胞,細胞生長曲線顯示miR-17/92增強了PDGF和FGF2誘導的細胞增殖。同時我們檢測了血管平滑肌細胞分化標志基因(aSMA、SM22、CNN1),發(fā)現(xiàn)miR-17/92高表達的細胞中aSMA及SM22表達顯著升高,而CNNl的表達沒有明顯變化。我們進一步對兩條生存信號轉(zhuǎn)導通路ERK1/2及AKT進行了檢測,發(fā)現(xiàn)miR-17/92的升高激活了兩條通路,P-ERK以及P-AKT的表達在miR-17/92高表達的細胞中顯著升高。而先前報道稱miRNA的生物合成與TGFB信號轉(zhuǎn)導通路存在交叉反應,且受到ERK1/2的調(diào)控。因此我們檢測了正常及DGCR8基因敲除鼠的臍動脈及體外小鼠血管平滑肌細胞中P-ERK以及P-AKT的表達,證實了DGCR8的缺失導致了兩條生存信號轉(zhuǎn)導通路的減弱。以上結果均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理,計量資料用均數(shù)±標準差(X±s)表示,多因素的計量資料采用析因設計的方差分析,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。miRNA以及mRNA的檢測則采用兩獨立樣本t檢驗,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義�；谝陨辖Y果,我們得出結論DGCR8基因的缺失導致了miR-17/92及miR-143/145表達的顯著下降,從而降低了血管平滑肌細胞的增殖、分化能力,同時抑制了ERK1/2及AKT兩條生存信號轉(zhuǎn)導通路,導致DGCR8基因敲除小鼠出現(xiàn)心血管相關臨床病理癥狀,最終導致小鼠胚胎期死亡。 本論文第二部分針對KrUppel樣因子4(KLF4)在卵巢癌細胞中的功能及其作用機制展開了研究。卵巢癌是導致高死亡率的婦科癌癥之一,盡管近年來其發(fā)生率和死亡率都有所改善,但每年仍有超過20000個的新增病例被診斷出。且由于卵巢癌的抗藥性及頻繁復發(fā)的特性,使卵巢癌的治療受到了很大局限。而KLF4是一個在多種組織細胞中均廣泛表達的鋅指樣結構轉(zhuǎn)錄因子,參與細胞的增殖和分化。目前KLF4的功能在不同種類的癌癥中已有廣泛研究,且在不同癌癥中所表現(xiàn)的功能也不盡一樣,如在前列腺癌、結腸癌中,KLF4作為癌基因,而在肺癌、宮頸癌中,便是抑癌基因。而KLF4在卵巢癌中的作用尚未有報道。 在此課題中,為了研究KLF4在卵巢癌細胞中的功能及作用機制,我們分別構建了強力霉素依賴的可誘導型GFP和KLF4慢病毒表達載體,并用包裝的病毒感染SKOV3及OVCAR3卵巢癌細胞,形成可誘導表達的穩(wěn)定細胞系,GFP轉(zhuǎn)染細胞系作為對照組細胞。為了驗證此系統(tǒng)的效率,我們在不同的時間點將同等量的強力霉素加入SKOV3細胞中誘導GFP及KLF4的表達,Western Blot的結果顯示GFP及KLF4的表達水平隨著時間的推移逐漸增加。同時,我們觀察到在誘導48小時后,KLF4高表達的SKOV3細胞相較于對照組細胞形態(tài)上發(fā)生了上皮樣改變,而OVCAR3形態(tài)未有變化。為了探究KLF4引起卵巢癌細胞發(fā)生改變的原因,我們分別從細胞增殖、遷移、浸潤能力幾個方面進行了研究。首先采用MTT實驗檢測了卵巢癌細胞的增殖能力,發(fā)現(xiàn)SKOV3細胞誘導表達KLF4后,MTT吸光度OD570值明顯下降,表明KLF4的高表達抑制了卵巢癌細胞的增殖(F=25.107, F=15.650, F=15.135, F=34.643, P0.01,P0.001)。此外在SKOV3細胞中分別進行了細胞集落形成實驗(F=386.321,P0.001)以及軟瓊脂集落形成實驗(F=150.769,P0.001),發(fā)現(xiàn)高表達KLF4的細胞相對于其他對照組形成的集落數(shù)明顯下降。為了進一步驗證KLF4的細胞增殖抑制作用,我們采用另一卵巢癌細胞OVCAR3進行了細胞集落形成實驗,結果顯示高表達KLF4的OVCAR3細胞的集落形成數(shù)相較于其他對照組顯著下降(F=182.616,P0.001)。此外采用細胞劃痕實驗以及濾孔遷移分析實驗檢測了KLF4對于卵巢癌細胞的分化能力的影響,結果顯示高表達KLF4的細胞遷移能力明顯受到抑制。在細胞劃痕24小時后,高表達KLF4的SKOV3細胞遷移距離顯著小于其他對照組細胞(F=13.608,P0.01)。在濾孔遷移分析實驗中,高表達KLF4后的SKOV3以及OVCAR3細胞遷移數(shù)明顯低于其他對照組細胞(F=174.615,F=86.81, P0.001)。同時我們進行了細胞侵襲實驗來檢測KLF4對卵巢癌細胞浸潤能力的影響,發(fā)現(xiàn)KLF4的表達升高抑制了卵巢癌細胞SKOV3及OVCAR3的浸潤能力(F=246.022,F=65.025,P0.001)。基于以上結果,KLF4的表達抑制了卵巢癌細胞的增殖、遷移和浸潤能力,在卵巢癌細胞中起到了抑癌基因的作用。而有報道稱,KLF4可以通過促進間葉上皮細胞轉(zhuǎn)化引起干細胞的重新編程,且在肝癌、乳腺癌以及前列腺癌中通過抑制上皮間葉細胞轉(zhuǎn)化起到抑制癌細胞的作用。為了探究KLF4在卵巢癌細胞中是否也通過抑制上皮間葉細胞轉(zhuǎn)化起到抑制癌細胞的作用,采用Western Blot檢測對照組細胞及KLF4高表達細胞中間葉細胞標志基因Snail2和Vimentin以及上皮細胞標志基因E-cadherin的表達。結果顯示KLF4高表達的SKOV3及OVCAR3細胞相較其他對照組細胞E-cadherin表達顯著升高,而Snail2和Vimentin表達則顯著降低。為了驗證此結果采用免疫熒光染色方法對SKOV3對照組及KLF4高表達組細胞進行E-cadherin、Snail2和Vimentin染色,結果與Western Blot實驗一致。為了進一步探究E-cadherin的表達上調(diào)是否與其轉(zhuǎn)錄激活有關,我們收集了KLF4轉(zhuǎn)染的SKOV3誘導表達和未誘導表達的細胞進行染色質(zhì)免疫共沉淀反應(CHIP),并用熒光定量PCR方法檢測純化后富集的核染色體內(nèi)E-cadherin啟動子片段的含量。結果顯示,KLF4高表達的SKOV3細胞與對照組細胞中E-cadherin表達量的差異具有統(tǒng)計學意義,其E-cadherin的表達量相較于對照組細胞提高了約15倍,提示KLF4在卵巢癌細胞中特異性結合E-cadherin的啟動子,從而激活E-cadherin的表達(t=-10.505,P0.01)。另外有研究發(fā)現(xiàn)TGFB在許多癌癥中促進上皮間葉細胞的轉(zhuǎn)化,因此我們用不同濃度的TGFB處理SKOV3及OVCAR3細胞,發(fā)現(xiàn)隨著TGFB的升高,上皮細胞標志基因E-cadherin表達逐漸下降,間葉細胞標志基因Snail2和Vimentin表達逐漸上升,因此TGFβ可以誘導卵巢癌細胞上皮間葉細胞的轉(zhuǎn)化。此外我們又進一步用不同濃度的TGFB處理了對照組和KLF4高表達的SKOV3及OVCAR3細胞,發(fā)現(xiàn)KLF4的高表達抑制了TGFB誘導的上皮間葉細胞轉(zhuǎn)化。然而基于先前的報道,KLF4在乳腺癌細胞中的作用存在爭議,為了確證KLF4在乳腺癌細胞中的作用,我們在高表達KLF4的MCF7細胞以及對照組MCF7細胞間進行了集落形成實驗,發(fā)現(xiàn)KLF4的表達抑制了MCF7細胞集落的形成(F=70.438,P0.001)。同時檢測了對照組及KLF4高表達MCF7細胞中E-cadherin、Snail2及Vimentin的表達,發(fā)現(xiàn)KLF4的表達抑制了MCF7細胞中Snail2的表達,促進了E-cadherin的表達,vimentin未被檢測到。因此KLF4在乳腺癌細胞中起到抑癌基因的作用,與卵巢癌細胞相似。以上結果均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理,計量資料用均數(shù)±標準差(X±s)表示,若方差齊性采用ONE-WAY ANOVA,多重比較采用LSD法;多因素的計量資料采用析因設計的方差分析,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義；miRNA以及mRNA的檢測則采用兩獨立樣本t檢驗,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結論：KLF4通過抑制TGFβ誘導的上皮間葉細胞轉(zhuǎn)化,抑制了卵巢癌細胞以及乳腺癌細胞的增殖、集落形成以及細胞的遷移浸潤能力,起到對卵巢癌及乳腺癌的抑制作用。 綜上所述,本論文一方面初步闡明了DGCR8基因在血管平滑肌細胞中的功能及作用機制：DGCR8的缺失導致了miR-17/92及miR-145表達的顯著下降,從而降低了血管平滑肌細胞的增殖、分化能力,同時抑制了ERKl/2及AKT兩條生存信號轉(zhuǎn)導通路。DGCR8在血管平滑肌細胞的發(fā)育過程中起到重要的作用。另一方面論文初步闡明了KLF4在卵巢癌細胞中的功能及其作用機制,KLF4通過抑制TGFβ誘導的上皮間葉細胞轉(zhuǎn)化,抑制了卵巢癌細胞以及乳腺癌細胞的增殖、集落形成以及細胞的遷移浸潤能力,起到對卵巢癌及乳腺癌的抑制作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R737.31

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本文編號：1859179