本文選題：隊(duì)列研究 + 維生素D缺乏�。� 參考：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(intra-uterine growth restriction, IUGR)是指胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)未達(dá)其遺傳的生長(zhǎng)潛能,臨床上通常指小于胎齡兒(SGA),即新生兒出生體重低于同胎齡同性別平均出生體重的第10百分位數(shù)或兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。IUGR是造成圍產(chǎn)期胎兒／嬰兒死亡的主要原因之一。不僅如此,IUGR還與成年期健康密切相關(guān),國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí),IUGR兒成年后易患肥胖、Ⅱ型糖尿病和心血管疾病等疾病。維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用,孕期維生素D缺乏普遍存在。近年來(lái),母體孕期維生素D狀況與胚胎發(fā)育的關(guān)系逐漸受到國(guó)內(nèi)外專家的重視。本研究在前期建立安徽合肥市單胎母嬰出生隊(duì)列基礎(chǔ)上,深入探討了孕期母體(親)維生素D狀況與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生的關(guān)聯(lián)。建立維生素D缺乏動(dòng)物模型,探討母鼠維生素D缺乏對(duì)胎盤和胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的影響,并闡明胎盤炎癥在維生素D缺乏損害胎盤和胎鼠發(fā)育中的作用；基于前期建立炎癥誘發(fā)IUGR的動(dòng)物模型,進(jìn)一步探討母鼠孕期補(bǔ)充維生素D對(duì)炎癥引起IUGR的拮抗效應(yīng)及其分子機(jī)理。采用巢式病例-對(duì)照研究方法,對(duì)比SGA兒和正常對(duì)照兒胎盤炎癥和VDR信號(hào)相關(guān)指標(biāo),在人體驗(yàn)證胎盤VDR信號(hào)下調(diào)、炎癥反應(yīng)與IUGR發(fā)生的關(guān)聯(lián)。本研究對(duì)探討IUGR的病因和發(fā)病機(jī)制,預(yù)防和控制人類IUGR的發(fā)生,以及促進(jìn)臨床的有效治療提供科學(xué)依據(jù)。 1.母體孕期維生素D狀況與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限關(guān)聯(lián)的隊(duì)列研究 在前期成功建立以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的、規(guī)模為3658對(duì)安徽合肥單胎母嬰出生隊(duì)列基礎(chǔ)上,用放射免疫法檢測(cè)隊(duì)列內(nèi)所有孕婦孕期血清25-(OH)D水平,并分析血清25-(OH)D水平與新生兒出生體重的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：僅964名孕婦(母體)維生素D狀況屬充足(25-(OH)D≥30ng/ml,占26.35%),1289名屬不充足(20ng/ml≤25-(OH)D30ng/ml,占35.24%),1359名屬缺乏(10ng/ml≤25-(OH)D20ng/ml,占37.15%),46名屬極度缺乏(25-(OH)D10ng/mml,占1.26%)；此外,孕期母體血清25-(OH)D水平與新生兒出生體重呈正相關(guān),線性相關(guān)系數(shù)為0.477(P0.001)；母體維生素D水平為極度缺乏時(shí),新生兒平均出生體重僅2430.1g(95%CI:2249.9g,2610.3g)；母體血清25-(OH)D水平由低至高分為十層,在25-(OH)D低于40ng/ml人群中,新生兒平均出生體重隨母體孕期血清25-(OH)D水平升高而逐漸增加,且呈明顯劑量-效應(yīng)關(guān)系；然而,當(dāng)25-(OH)D超過40ng/ml時(shí),新生兒平均出生體重不再隨母體血清25-(OH)D水平升高而增加。這些結(jié)果提示,母體孕期維生素D缺乏較為普遍,母體孕期25-(OH)D水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)。 以維生素D充足狀況為對(duì)照,本研究進(jìn)一步分析了母體孕期維生素D狀況與LBW發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)母體維生素D處極度缺乏狀況時(shí),52.17%(24/46)孕婦分娩的胎兒為L(zhǎng)BW,相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)達(dá)125.74(95%CI：41.90,377.38)；當(dāng)母體維生素D處缺乏狀況時(shí),3.38%(46/1359)孕婦分娩的胎兒為L(zhǎng)BW,RR值為8.12(95%CI:2.93,22.74)；當(dāng)母體維生素D處不足狀況時(shí),1.32%(17/1289)孕婦分娩的胎兒為L(zhǎng)BW,RR值為3.18(95%CI：1.07,9.48)。調(diào)整母體孕前BMI、年齡、采血季節(jié)和采血孕期后用多因素非條件Logistic回歸模型分析母體維生素D狀況與LBW的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：極度缺乏組相對(duì)比值比(OR)為275.33(95%CI：87.55,865.84)、維生素D缺乏組OR值為8.06(95%CI：2.89,22.49)、維生素D不足組OR值為3.12(95%CI:1.05,9.31)。此外,本研究還分析了母體孕期維生素D狀況與SGA發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)母體維生素D處極度缺乏狀況時(shí),56.52%(26/46)孕婦分娩的胎兒為SGA,RR值為20.18(95%CI：10.92,37.31)；當(dāng)母體維生素D處缺乏狀況時(shí),14.64%(199/1359)孕婦分娩的胎兒為SGA,RR值為5.23(95%CI：3.47,7.88)；當(dāng)母體維生素D處不足狀況時(shí),5.59%(72/1289)孕婦分娩的胎兒為SGA,RR值為1.99(95%CI:1.27,3.13)。調(diào)整母體孕前BMI、年齡、采血季節(jié)和采血孕期后用多因素非條件Logistic回歸模型分析母體維生素D狀況與SGA的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：極度缺乏組相對(duì)比值比(OR)為47.11(95%CI:23.36,95.00).維生素D缺乏組OR值為5.82(95%CI:3.85,8.78)、維生素D不足組OR值為2.03(95%CI：1.29,3.18)。這些結(jié)果表明,母體孕期維生素D缺乏不僅可增加LBW發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),且可增加SGA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 2.母鼠孕期維生素D缺乏對(duì)胎盤和胎鼠發(fā)育的影響 為探討母鼠孕期維生素D缺乏對(duì)胎鼠發(fā)育的影響,雌鼠隨機(jī)分為單純維生素D缺乏組(VDD)和對(duì)照組。VDD組交配前2周至剖殺喂養(yǎng)低維生素D飼料,且過濾其光照紫外波段,對(duì)照組喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)飼料。所有孕鼠于妊娠第18天(gd18)處死,采血用放射免疫法檢測(cè)血清25-(OH)D水平；記錄活胎、死胎和吸收胎數(shù),秤量活胎仔體重和胎盤重,測(cè)量身長(zhǎng),并評(píng)價(jià)活胎鼠骨骼發(fā)育情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VDD組母鼠血清25-(OH)D濃度顯著低于對(duì)照組；與對(duì)照組相比,VDD組平均著床數(shù)和吸收胎數(shù)無(wú)明顯差異,而平均每窩死胎數(shù)顯著升高；VDD組胎鼠平均出生體重和身長(zhǎng)顯著低于對(duì)照組；母鼠維生素D缺乏顯著延緩胎鼠尾椎骨骨化和引起胎鼠肋骨發(fā)育異常。此外,VDD組平均每窩胎盤重顯著低于對(duì)照組。這些研究結(jié)果提示：母鼠孕期維生素D缺乏誘發(fā)胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。 上述研究提示,母鼠孕期維生素D缺乏降低胎盤平均重量,本研究進(jìn)一步探討母鼠孕期維生素D缺乏對(duì)胎盤發(fā)育和功能的影響,孕鼠隨機(jī)分為單純VDD組和對(duì)照組,每組6只,所有孕鼠均于gd15處死,取胎盤組織,每只孕鼠各取1只胎盤常規(guī)固定石蠟包埋,每只孕鼠各取1只胎盤用實(shí)時(shí)定量RT-PCR法測(cè)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá),余下胎盤儲(chǔ)存于-80℃冰箱備用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VDD組胎盤較小,較薄；VDD組胎盤迷路層厚度明顯小于對(duì)照組,且發(fā)現(xiàn)VDD組胎盤迷路層血管紊亂,血細(xì)胞較少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：VDD組胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(glut1)、必需脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(fatp4)和中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(snat2) mRNA水平顯著低于對(duì)照組。這些結(jié)果提示,母鼠維生素D缺乏可導(dǎo)致胎盤發(fā)育受損和功能障礙。 體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：人胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞系(JEG-3細(xì)胞)加入1α,25-(OH)2D3孵育后,細(xì)胞GLUT1, FATP4和SNAT2mRNA水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,提示維生素D缺乏可能是通過某種介質(zhì)間接作用損害胎盤的發(fā)育和功能。一系列研究表明,母體炎癥可損害胎盤發(fā)育和功能,本研究結(jié)果也顯示：LPS顯著下調(diào)JEG-3細(xì)胞GLUT1,FATP4和SNAT2基因表達(dá)；母鼠維生素D缺乏顯著上調(diào)胎盤促炎細(xì)胞因子tnf-α、il-6、il-17α等和炎性趨化因子kc、mcp-1、mip-2基因表達(dá)；1α,25-(OH2D3預(yù)處理明顯抑制LPS上調(diào)JEG-3細(xì)胞tnf-α和IL-6基因表達(dá),此外,1α,25-（OH）2D3預(yù)處理明顯對(duì)抗LPS下調(diào)JEG-3細(xì)胞GLUT1、FATP4和SNAT2基因表達(dá)。這些結(jié)果提示,母體孕期維生素D缺乏可能通過引起胎盤炎癥繼而損害胎盤發(fā)育和功能,最終導(dǎo)致宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。 為探討胎盤炎癥通過何種途徑損害胎盤發(fā)育和功能,本研究檢測(cè)了母體維生素D缺乏對(duì)胎盤細(xì)胞增殖的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：維生素D缺乏組胎盤海綿滋養(yǎng)層和迷路層的PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均顯著低于對(duì)照組,胎盤組織cyclin D1mRNA水平亦顯著低于對(duì)照組。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：JEG-3細(xì)胞經(jīng)單純1α,25-(OH)12D3處理后,與對(duì)照組相比,cyclinD1基因表達(dá)無(wú)明顯差異,且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖亦無(wú)明顯差異。IGF2、PGF和VEGF-A是調(diào)控胎盤發(fā)育的重要生長(zhǎng)因子,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：維生素D缺乏組小鼠胎盤igf2,igf2r,pgf和vegf-α mRNA水平顯著低于對(duì)照組；單純1α,25-(OH)2D3處理對(duì)JEG-3細(xì)胞IGF2,IGF2R,PGF和VEGF-A基因表達(dá)無(wú)明顯影響,但顯著對(duì)抗LPS下調(diào)JEG-3細(xì)胞IGF2,IGF2R,PGF和VEGF-A基因表達(dá)；此外,1α,25-(OH)2D3預(yù)處理顯著拮抗LPS引起的JEG-3細(xì)胞增殖減少,并對(duì)抗LPS下調(diào)cyclin D1基因表達(dá)。這些結(jié)果提示,維生素D缺乏可能通過引起胎盤炎癥,繼而抑制胎盤細(xì)胞增殖,導(dǎo)致胎盤發(fā)育受損和功能障礙。 為探討母體維生素D缺乏對(duì)炎癥介導(dǎo)的IUGR的影響,VDD組和對(duì)照孕鼠各取半數(shù)于gd15-17每天經(jīng)腹腔注射100μg/kg的LPS,余下半數(shù)孕鼠給予等量的生理鹽水。gd18剖殺所有孕鼠,記錄活胎、死胎和吸收胎數(shù),秤量活胎仔體重和胎盤重,測(cè)量身長(zhǎng),并評(píng)價(jià)活胎鼠骨骼發(fā)育情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)劑量范圍的LPS無(wú)明顯母體毒副作用,與單純LPS組相比,VDD+LPS組著床數(shù)和吸收胎數(shù)無(wú)明顯差異,但平均每窩死胎數(shù)顯著升高,而活胎數(shù)顯著降低；VDD+LPS組胎鼠平均出生體重和身長(zhǎng)顯著低于單純LPS處理組；此外,VDD+LPS組平均胎盤重均顯著低于單純LPS組。這些結(jié)果表明,母體孕期維生素D缺乏可加重炎癥介導(dǎo)的胎盤發(fā)育損害和IUGR。 綜上所述,本部分研究提示,母體孕期維生素D缺乏可能通過引起胎盤炎癥,繼而抑制胎盤細(xì)胞增殖,導(dǎo)致胎盤發(fā)育受損和功能障礙,最終誘發(fā)IUGR。 3.母鼠孕期補(bǔ)充維生素D對(duì)炎癥介導(dǎo)的胎盤和胎鼠發(fā)育損害影響 上述研究表明,胎盤炎癥在維生素D缺乏損害胎盤和胎鼠發(fā)育中起重要作用。LPS是炎性介質(zhì),本課題擬采用LPS建立炎癥模型,探討母鼠孕期補(bǔ)充維生素D對(duì)炎癥引起胎盤和胎鼠發(fā)育損害的影響。孕鼠隨機(jī)分組,除對(duì)照組外,所有孕鼠均于gd15經(jīng)腹腔注射給予100μg/kg的LPS, VitD+LPS處理組于LPS處理前24h和1h經(jīng)灌胃各給予25μg/kg的維生素D(VitD),對(duì)照組給予等容量的生理鹽水或VitD。部分孕鼠于LPS處理后2h處死,取母體血清和胎盤組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭兙S生素D處理組血清TNF-α和IL-6水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,單純LPS處理后,血清TNF-α和IL-6水平顯著升高,VitD+LPS處理組血清TNF-α和IL-6水平明顯低于單純LPS處理組；單純維生素D處理組胎盤促炎性細(xì)胞因子tnf-α il-1β、il-6、il-12和趨化因子mip-2、kc、mcp-1mRNA水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,維生素D預(yù)處理顯著抑制LPS上調(diào)胎盤促炎性細(xì)胞因子和趨化因子基因表達(dá)；維生素D預(yù)處理顯著抑制LPS上調(diào)胎盤iNOS基因表達(dá)。這些結(jié)果提示,母體孕期補(bǔ)充維生素D對(duì)抗LPS引起的炎癥反應(yīng)。余下孕鼠于LPS處理后12h剖殺,取胎盤組織,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比,單純維生素D處理組胎盤glutl、fatp4、snat2、 igf2和igf2r mRNA水平無(wú)明顯差異,而維生素D預(yù)處理顯著抑制LPS下調(diào)glutl、 fatp4、snat2、ig/2和igf2r基因表達(dá)。這些結(jié)果提示,母鼠孕期補(bǔ)充維生素D可減輕炎癥介導(dǎo)的胎盤發(fā)育受損和功能障礙。 本研究進(jìn)一步探討了補(bǔ)充維生素D對(duì)炎癥介導(dǎo)胎鼠發(fā)育損害的影響。孕鼠隨機(jī)分組,除對(duì)照組外,所有孕鼠均于gd15-17每天經(jīng)腹腔注射給予100μg/kg的LPS,VitD+LPS處理組于LPS處理前24h和1h經(jīng)灌胃各給予25μg/kg的VitD,對(duì)照組給予等容量的生理鹽水或VitD。所有孕鼠均于gd18處死,記錄吸收胎、活胎和死胎數(shù),稱量活胎體重,測(cè)量胎鼠身長(zhǎng),并對(duì)胎鼠骨骼發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)劑量范圍的維生素D (VitD)和LPS未見引起明顯的母體毒副作用,維生素D預(yù)處理顯著對(duì)抗LPS降低胎盤平均重量；進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)：各組之間胚胎著床數(shù)和吸收胎數(shù)無(wú)明顯差異,與單純LPS組相比,LPS+VitD組平均每窩死胎數(shù)顯著下降,而活胎數(shù)顯著增加,活胎鼠平均出生體重和身長(zhǎng)顯著升高；此外,孕期補(bǔ)充維生素D明顯抑制LPS引起胎鼠骨骼發(fā)育遲緩。這些結(jié)果提示,母體補(bǔ)充維生素D可預(yù)防炎癥誘發(fā)的胎鼠宮內(nèi)死亡和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。 上述研究表明,母體補(bǔ)充維生素D可對(duì)抗炎癥介導(dǎo)的胎盤發(fā)育受損、功能障礙,繼而預(yù)防炎癥誘發(fā)的胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。 4.維生素D發(fā)揮抗炎效應(yīng)的分子機(jī)理 本研究探討了維生素D抑制LPS引起胎盤炎癥的機(jī)制,孕鼠隨機(jī)分組,除對(duì)照組外,所有孕鼠均于gd15經(jīng)腹腔注射給予100μg/kg的LPS, VitD+LPS處理組于LPS處理前24h和1h經(jīng)灌胃各給予25μg/kg的維生素D (VitD),對(duì)照組給予等容量的生理鹽水或VitDo所有孕鼠均于LPS處理后2h處死,取胎盤組織。本研究首先檢測(cè)了維生素D對(duì)TLR4信號(hào)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭兙S生素D處理組胎盤tlr4mRNA水平和MyD88蛋白含量與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,VitD+LPS處理組tlr4mRNA水平與MyD88蛋白含量與單純LPS處理組相比也無(wú)明顯差異。這些結(jié)果表明,維生素D并非通過影響tlr4和MyD88而達(dá)到抗炎效應(yīng)。本研究進(jìn)一步檢測(cè)了MyD88下游MAPKs信號(hào)、PI3K/Akt信號(hào)和NF-κB信號(hào),結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VitD+LPS組與單純LPS組相比,胎盤磷酸化p38(pp38)蛋白和磷酸化Erkl/2(pErkl/2)蛋白水平無(wú)明顯差異；VitD+LPS組pAkt蛋白水平反而顯著高于單純LPS組。此外,研究還發(fā)現(xiàn),維生素D預(yù)處理顯著對(duì)抗LPS激活胎盤NF-κB p65蛋白轉(zhuǎn)核,維生素D顯著對(duì)抗LPS激活胎盤NF-κB結(jié)合活性。本研究同時(shí)檢測(cè)了母體維生素D缺乏對(duì)胎盤細(xì)胞核NF-κB p65蛋白含量的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VDD組胎盤細(xì)胞核NF-κB p65蛋白水平顯著高于對(duì)照組,表明母體孕期維生素D缺乏也可激活胎盤NF-κB信號(hào)。NF-κB抑制因子a (IκBα)主要與NF-κB在細(xì)胞漿結(jié)合抑制后者的轉(zhuǎn)錄活性,本研究發(fā)現(xiàn),VitD+LPS組IκBα磷酸化水平(pIKBa)與單純LPS組相比并無(wú)明顯下降,因此推測(cè)維生素D可能并非完全通過對(duì)抗IκBα的磷酸化而抑制NF-κB信號(hào)。 維生素D主要通過維生素D受體(VDR)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),VDR是一種活性核受體,在人和小鼠胎盤組織廣泛表達(dá)。本研究探討了VDR在維生素D抑制胎盤NF-κB信號(hào)中發(fā)揮的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：母體維生素D缺乏對(duì)胎盤VDR表達(dá)無(wú)明顯影響,但胎盤細(xì)胞核蛋白含量顯著下降。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：1α,25-(OH)2D3預(yù)處理顯著抑制LPS激活JEG-3細(xì)胞NF-κB p65轉(zhuǎn)位入核,且可抑制LPS上調(diào)細(xì)胞TNF-α和IL-6基因表達(dá)；通過轉(zhuǎn)染VDR siRNA可沉默VDR信號(hào),沉默VDR信號(hào)后,1α,25-(OH)2D3預(yù)處理對(duì)LPS激活JEG-3細(xì)胞NF-κB p65轉(zhuǎn)位入核無(wú)明顯抑制作用,且對(duì)LPS上調(diào)細(xì)胞TNF-a和IL-6基因表達(dá)也無(wú)明顯抑制作用。這研究提示,維生素D可能通過VDR依賴途徑抑制胎盤NF-κB信號(hào)。 本研究進(jìn)一步探討了VDR抑制NF-κB信號(hào)的機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：維生素D處理可顯著上調(diào)小鼠胎盤組織和人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞VDR表達(dá),以及細(xì)胞核內(nèi)活性VDR蛋白水平；維生素D處理可顯著上調(diào)VDR靶基因cyp24al和CYP3A4的基因表達(dá)。提示維生素D處理可激活胎盤VDR信號(hào)。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)：LPS處理可激活胎盤NF-κB信號(hào),但顯著抑制小鼠胎盤及人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞VDR信號(hào),且對(duì)抗維生素D激活小鼠胎盤及人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞VDR信號(hào)。提示胎盤NF-κB的激活可抑制胎盤VDR信號(hào)。因此,本研究推測(cè)VDR與NF-κB可能具有相互結(jié)合作用。通過免疫沉降技術(shù)沉降小鼠胎盤組織及人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞VDR蛋白,檢測(cè)NF-κB p65發(fā)現(xiàn)：LPS組和VitD+LPS組NF-κB p65蛋白水平顯著高于對(duì)照組,表明VDR與NF-κB p65可相互結(jié)合。上述研究結(jié)果提示,LPS可對(duì)抗維生素D激活VDR信號(hào),VDR與NF-κBp65具有相互抑制作用。 綜上所述,本部分研究提示：活性VDR與NF-κB p65可相互結(jié)合,維生素D可通過VDR依賴途徑抑制胎盤NF-κB信號(hào),繼而預(yù)防炎癥介導(dǎo)的IUGR。 5.胎盤VDR信號(hào)和與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的關(guān)聯(lián)研究 為進(jìn)一步驗(yàn)證胎盤VDR信號(hào)和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)發(fā)生的關(guān)聯(lián),采用巢式病例-對(duì)照研究方法,比較SGA兒與出生體重正常的對(duì)照兒胎盤VDR信號(hào),結(jié)果發(fā)現(xiàn)：VDR主要在胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞高表達(dá),SGA兒胎盤細(xì)胞核VDR蛋白水平顯著低于對(duì)照組。提示胎盤VDR信號(hào)下調(diào)與IUGR的發(fā)生密切相關(guān)。此外,研究還發(fā)現(xiàn),LBW組和SGA組母體血清25-(OH)D水平均顯著低于對(duì)照組,提示母體血清25-(OH)D水平與胎盤VDR信號(hào)的關(guān)聯(lián)。為驗(yàn)證胎盤炎癥和母體炎癥與IUGR發(fā)生的關(guān)聯(lián),采用巢式病例-對(duì)照研究方法,比較SGA組和對(duì)照組人胎盤細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65的蛋白含量,比較LBW組和對(duì)照組母體血清TNF-a和IL-8水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SGA組胎盤核NF-κB p65蛋白水平顯著高于對(duì)照組,提示胎盤炎癥與IUGR的發(fā)生密切相關(guān)；LBW組母體血清TNF-a和IL-8水平顯著高于對(duì)照組,提示母體炎癥與IUGR的發(fā)生密切相關(guān)。綜上所述,本部分研究進(jìn)一步從人體上驗(yàn)證了胎盤VDR信號(hào)在調(diào)控孕期炎癥和免疫反應(yīng)過程中起關(guān)鍵作用。 根據(jù)上述研究結(jié)果,本課題可得出如下結(jié)論：首次通過基于人群的大樣本隊(duì)列研究和動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)母體孕期維生素D狀況與IUGR發(fā)生的關(guān)聯(lián)；基于人群的大樣本隊(duì)列研究表明,母體孕期維生素D缺乏不但可增加LBW發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且可增加SGA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；母鼠孕期和孕期低維生素D飲食可導(dǎo)致胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。巢式病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),SGA胎盤VDR信號(hào)顯著下調(diào),而NF-κB信號(hào)被顯著激活；母鼠維生素D缺乏導(dǎo)致胎盤NF-κB信號(hào)顯著激活并上調(diào)胎盤促炎因子和趨化因子基因表達(dá),孕鼠補(bǔ)充維生素D可激活胎盤VDR信號(hào),繼而抑制胎盤NF-κB信號(hào)及其靶基因,并最終預(yù)防炎癥介導(dǎo)的IUGR;總之,本研究提示,胎盤VDR信號(hào)在調(diào)節(jié)孕期炎癥和免疫反應(yīng)中可能起關(guān)鍵作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R714.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 宋紅;李志英;張芹;;胎兒生長(zhǎng)受限758例臨床分析[J];濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2008年06期

2 趙建梅;;胎兒生長(zhǎng)受限的相關(guān)因素及預(yù)防[J];實(shí)用醫(yī)技雜志;2013年08期

3 劉伯寧;胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的胎盤病理變化[J];中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志;2002年01期

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本文編號(hào)：1781353