本文選題：母親睡眠剝奪　切入點：空間學(xué)習(xí)與記憶　出處：《電子科技大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：女性妊娠期間睡眠不足或睡眠異常是一個非常普遍的現(xiàn)象,有三分之二的婦女在妊娠期間出現(xiàn)睡眠問題,如睡眠時間縮短、睡眠質(zhì)量下降、覺醒次數(shù)增多等。盡管這種睡眠問題在孕期十分常見,但關(guān)于妊娠期間睡眠異常對子代健康的影響還缺乏足夠的關(guān)注。本研究試圖探索妊娠期間睡眠剝奪(Maternal Sleep Deprivation,MSD)對子代遠期的行為和認(rèn)知的影響及其可能的機制,主要研究內(nèi)容如下:1.以多平臺法對不同孕期Wistar大鼠給予睡眠剝奪,觀察其對母親生理指標(biāo)的影響。根據(jù)改良的多平臺方法建立Wistar大鼠睡眠剝奪模型,并確定孕鼠的這種睡眠剝奪方法是成功的,而且沒有出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象。分別在孕鼠妊娠的三個時期,即妊娠早期(Gestational Day 4,GD 4)、妊娠中期(GD 9)和妊娠晚期(GD 18)給予72小時的睡眠剝奪,檢測不同時期睡眠剝奪后孕鼠體重的變化,實驗結(jié)果表明,孕鼠在各個妊娠階段體重都沒有顯著性差異,提示72小時睡眠剝奪對孕鼠的體重?zé)o顯著的影響。2.孕鼠分別在妊娠早、中和晚三個時期進行睡眠剝奪,檢測對青春期前期21天大(Post-Natal Day 21,PND 21)的子代認(rèn)知、行為和神經(jīng)發(fā)生的影響。通過Morris水迷宮的方法來檢測子代海馬依賴的空間學(xué)習(xí)和記憶,免疫組織化學(xué)染色的方法研究海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生,并探索母親睡眠剝奪對子代出生時的體重、21天大時的體重、窩別大小、雌雄性別比和糖水偏好的影響。發(fā)現(xiàn)孕鼠妊娠晚期睡眠剝奪增加子代在場景學(xué)習(xí)和逆向?qū)W習(xí)任務(wù)中尋找平臺的時間,減少空間探索任務(wù)中穿過平臺的次數(shù)和在平臺所在象限的時間,表明這一時期子代的空間學(xué)習(xí)和記憶的損傷更嚴(yán)重;BrdU和DCX陽性細胞的數(shù)量在晚期睡眠剝奪子代中減少最多,表示子代神經(jīng)發(fā)生也是在這一時期抑制更明顯,這表明孕鼠妊娠晚期對睡眠剝奪這種應(yīng)激更為敏感,所以在后續(xù)的實驗中都選擇這一時期。母親妊娠晚期睡眠剝奪會減少子代出生時的體重和PND 21天大的體重,并減少子代窩別大小,引起子代出現(xiàn)快感缺乏,但是不影響子代雌雄性別比。3.母親妊娠晚期睡眠剝奪對子代小膠質(zhì)細胞和中樞炎癥細胞因子表達的影響。通過實時PCR的方法(Real-Time PCR,RT-PCR)檢測不同年齡段的子代(PND1、PND 7、PND 14和PND 21)海馬區(qū)炎癥因子表達情況,以免疫組織化學(xué)染色鑒定小膠質(zhì)細胞的形態(tài)和激活狀況。實驗數(shù)據(jù)顯示在母親妊娠晚期睡眠剝奪子代海馬中,促炎性細胞因子IL-1β、TNFα和IL-6在出生后的第1、7、14、21天表達增加,抗炎性細胞因子IL-10的表達在此時間點均降低;免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)激活態(tài)和過渡態(tài)的Iba1+小膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著升高,靜息態(tài)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量明顯減少,而且這些促炎性細胞因子是由激活的小膠質(zhì)細胞分泌的。這些結(jié)果表明母親妊娠晚期睡眠剝奪誘導(dǎo)的子代海馬小膠質(zhì)細胞的激活對子代認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)生異常有很重要的調(diào)節(jié)作用。4.探索抑制神經(jīng)炎癥對MSD子代認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)生的保護效應(yīng)。選擇了一種小膠質(zhì)細胞激活的抑制劑-米諾環(huán)素,進行連續(xù)五天腹腔注射來研究小膠質(zhì)細胞激活影響MSD子代認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)育的具體機制。Morris水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可以改善MSD子代空間學(xué)習(xí)與記憶的損傷,免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可以緩解MSD子代海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的減少,子代的神經(jīng)損傷可以通過米諾環(huán)素抑制小膠質(zhì)細胞激活來恢復(fù),從而起到神經(jīng)保護的作用,表明小膠質(zhì)細胞是子代認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。5.米諾環(huán)素改善MSD子代認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)生的可能機制。小膠質(zhì)細胞激活有兩種型態(tài):經(jīng)典激活(Classical activation,M1)和替代激活(Alternative activation,M2),通過RT-PCR的方法、酶聯(lián)免疫吸附測定(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)和免疫組織化學(xué)方法檢測子代海馬中M1和M2分子的表達來確定小膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)。在MSD子代海馬中,小膠質(zhì)細胞M1標(biāo)記:IL-1β,IL-6,TNF-α,CD68和iNOS的表達增多,而M2分子Arg1,Ym1,IL-4,IL-10和CD206的表達減少;當(dāng)注射了米諾環(huán)素以后,可以減少促炎性細胞因子的表達,增加M2分子的表達,而且還可以改善與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)基因的表達;這表明米諾環(huán)素表現(xiàn)出的神經(jīng)保護作用是通過抑制M1型小膠質(zhì)細胞的激活,促進M2型小膠質(zhì)細胞激活來實現(xiàn)的,因此小膠質(zhì)細胞促炎性和抗炎性激活之間的紊亂是MSD誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生異常和空間學(xué)習(xí)與記憶損傷的關(guān)鍵。綜上所述,MSD子代的認(rèn)知、行為和神經(jīng)發(fā)生異常是通過小膠質(zhì)細胞激活誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥引起的,米諾環(huán)素可抑制MSD子代小膠質(zhì)細胞激活、調(diào)節(jié)M1和M2平衡從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R714.2

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本文編號：1577585