本文關(guān)鍵詞： 卵巢癌 生物標(biāo)記物 耐藥 無進(jìn)展生存期 總生存期　出處：《華中科技大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的 探索與上皮性卵巢癌化療敏感性相關(guān)的生物標(biāo)記物,并研究其與卵巢癌預(yù)后之間的相關(guān)性,找出能夠預(yù)測(cè)化療敏感性及預(yù)后的因子,為卵巢癌個(gè)體化治療提供更多的證據(jù)。 方法 1.通過生物信息學(xué)方法選取20個(gè)卵巢癌化療耐藥相關(guān)的生物標(biāo)記物,其中包括藥物代謝/轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)：MDR1, CTR1, HIF-1α, MRP, PXR; DNA損傷修復(fù)相關(guān)：PARP1, ERCC1, BRCA1, BRCA2;細(xì)胞存活/凋亡通路相關(guān)：AKT1, EZH2, EGFR, VEGF, BCL-2, HDAC1, SURVIVIN, TNF-a, HSP27, RGS17, RASSF1A。 2.選取武漢協(xié)和醫(yī)院2008—2013年手術(shù)病理證實(shí)為上皮性卵巢癌的病人42例,另有5例正常卵巢組織作為對(duì)照。病人術(shù)前未行放化療,術(shù)后接受TC方案化療(紫杉醇+卡鉑,靜脈化療)。根據(jù)化療反應(yīng)性分為耐藥組和敏感組。組織芯片技術(shù)免疫組化染色檢測(cè)各目的因子在卵巢癌患者組織中的表達(dá)情況。 3.激光顯微切割技術(shù)獲取純化的卵巢癌組織,qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)目的因子在mRNA水平的表達(dá)情況。 結(jié)果 1.免疫組化結(jié)果顯示,選取的20個(gè)標(biāo)記物中,有14個(gè)因子(MDR1,AKT1,EZH2,PARP1, CTRL HIF1α, HDAC1, EGFR, VEGF, HSP27, ERCC1,BRCA1, BRCA2, PXR)的蛋白表達(dá)水平在耐藥組和敏感組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中,CTR1在耐藥組中低表達(dá),敏感組中高表達(dá)；其余各因子在耐藥組中均為高表達(dá),敏感組中低表達(dá)。 2.ROC曲線分析顯示,用于預(yù)測(cè)化療敏感性時(shí),上述14個(gè)因子的曲線下面積均達(dá)到0.7以上,其中PARP1和HDAC1的曲線下面積分別為0.904和0.894。 3.生存分析結(jié)果顯示,MDR1,EZH2, PARP1,HDAC1,EGFR與患者PFS有關(guān),蛋白表達(dá)水平越高,PFS越短；HDAC1, BRCAl與患者OS有關(guān),蛋白水平越高,OS越短。 4.多因素分析結(jié)果提示,EZH2, PARP1,HDAC1,EGFR高表達(dá)是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HDAC1,BRCA1高表達(dá)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 5. qRT-PCR結(jié)果顯示,MDR1,EZH2, PARP1,HDAC1的mRNA水平,耐藥組均高于敏感組。利用ROC曲線分析其預(yù)測(cè)化療反應(yīng)性的效能,其曲線下面積均大于0.7,最高的HDAC1為0.932。 6.基于mRNA水平的生存分析結(jié)果顯示,與免疫組化結(jié)果一致,MDR1,EZH2, PARP1,HDAC1,EGFR的mRNA水平同樣與患者PFS相關(guān),表達(dá)水平越高,PFS越短。多因素分析也提示,MDR1,EZH2, PARP1,HDAC1,EGFR是患者PFS的危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 PARP1和HDAC1有希望作為預(yù)測(cè)卵巢癌化療敏感性的生物標(biāo)記物。此外,MDR1、EZH2、PARP1、HDAC1、EGFR是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；HDAC1、BRCA1是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。
[Abstract]:Purpose. To explore the biomarkers related to the chemosensitivity of epithelial ovarian cancer and its correlation with the prognosis of ovarian cancer, to find out the factors that can predict the chemosensitivity and prognosis of ovarian cancer, and to provide more evidence for individualized treatment of ovarian cancer. Method. 1. Twenty biomarkers associated with chemoresistance of ovarian cancer were selected by bioinformatics. These include drug metabolism / transport correlation: MDR1, CTR1, HIF-1 偽, MRP, PXR; DNA damage repair correlation: PARP1, ERCC1, BRCA1, BRCA2; cell survival / apoptosis pathway associated with: AKT1, EZH2, EGFR, VEGF, BCL-2, HDAC1, SURVIVIN, TNF-a, HSP27, RGS17, RASSF1A. 2. Forty-two patients with epithelial ovarian cancer confirmed by operation and pathology from 2008 to 2013, and 5 normal ovarian tissues as control group, were selected from Wuhan Union Hospital in 2008.The patients did not undergo radiotherapy and chemotherapy before operation and received chemotherapy with TC regimen after operation (paclitaxel carboplatin), and the patients received paclitaxel carboplatin (paclitaxel carboplatin). According to the chemoreactivity, the patients were divided into two groups: drug resistant group and sensitive group. The expression of various target factors in ovarian cancer tissues was detected by immunohistochemical staining with tissue microarray technique. 3.The expression of target factor at mRNA level was detected by qRT-PCR in purified ovarian cancer tissue obtained by laser microdissection. Results. 1. Immunohistochemical results showed that the protein expression levels of MDR1AK T1AK-EZH2P1, CTRL HIF1 偽, HDAC1, EGFR, VEGF1, HSP27, ERCC1, BRCA1, BRCA2, PXR1 were significantly different between the resistant group and the sensitive group. The expression of other factors was high in the drug resistant group and low in the sensitive group. 2. ROC curve analysis showed that the area under the curve of the above 14 factors was more than 0.7 when used to predict chemosensitivity, and the areas under the curve of PARP1 and HDAC1 were 0.904 and 0.894, respectively. 3. Survival analysis showed that MDR1EZH2, PARP1HDAC1EGFR were related to PFS, the higher the protein expression level was, the shorter the HDAC1protein expression level was. The higher the protein level was, the shorter the HDAC1protein level was. The higher the protein level was, the shorter the HDAC1protein level was. 4. The results of multivariate analysis suggested that the high expression of EZH2, PARP1HDAC1EGFR was the independent risk factor of PFS. The high expression of HDAC1BRCA1 was an independent risk factor of OS. 5. The qRT-PCR results showed that the mRNA levels of EZH2, PARP1HDAC1 in MDR1 and PARP1HDAC1 were higher in the resistant group than in the sensitive group. The area under the curve was greater than 0.7 and the highest HDAC1 was 0.932 by ROC curve analysis. 6. The survival analysis based on mRNA level showed that the mRNA level of MDR1 / EZH2 and PARP1HDAC1HDAC1EGFR was also correlated with PFS, and the higher the expression level was, the shorter the mRNA level was. Multivariate analysis also suggested that MDR1HDAC1EGFR was the risk factor of PFS in patients with EZH2.The results of multivariate analysis also indicated that MDR1HDAC1EGFR was the risk factor of PFS. Conclusion. PARP1 and HDAC1 are promising biomarkers for predicting chemosensitivity of ovarian cancer. In addition, MDR1EZH2PARP1HDAC1EGFR is an independent risk factor for PFS. HDAC1BRCA1 is an independent risk factor for OS.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R737.31

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1516769