本文關(guān)鍵詞： HLA-E 子宮腺肌病 病理 免疫抑制　出處：《山東大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景子宮腺肌病(adenomyosis,AM)是婦科常見的良性疾病之一,多發(fā)生于生育期女性,且常與子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤同時存在。子宮腺肌病發(fā)生的病理學基礎是在子宮肌層中發(fā)現(xiàn)有活性的子宮內(nèi)膜組織,包括腺體和間質(zhì),但其病因至今尚未明確。多數(shù)研究者認為,由于子宮內(nèi)膜基底層細胞異位到子宮的肌層內(nèi),引起肌層增生肥大,導致了子宮腺肌病的發(fā)生。本病發(fā)病的高危因素有:多次妊娠及分娩、人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、盆腔炎癥、高雌激素血癥等。在子宮腺肌病的臨床癥狀中,最常見是月經(jīng)的改變和進行性加重的痛經(jīng),婦科檢查時可發(fā)現(xiàn)子宮體積增大,質(zhì)硬且存在壓痛。子宮腺肌病帶給患者最常見的疼痛是進行性加重的痛經(jīng),有的患者甚至會發(fā)生性交痛與不孕,而大約有35%的患者無任何臨床癥狀。子宮腺肌病的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及體征,影像學手段可起到一定的參考意義,但是最終的確診依據(jù)病理學檢查。隨著近年來,對子宮腺肌病病因研究的深入,國內(nèi)外大量的文獻表明,異常的免疫功能導致機體無法清除異位的子宮內(nèi)膜,與本病的發(fā)病有著一定的相關(guān)性。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因定位于第6染色體的短臂上,其中HLA-I類分子又分為經(jīng)典的HLA-I類分子(包括HLA-A、HLA-B、HLA-C)和非經(jīng)典的HLA-I類分子(包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等)兩種。其中,HLA-E是一種非經(jīng)典的HLA-I類分子,具有高度保守性的特點。HLA分子分為膜結(jié)合性HLA-E和可溶性 HLA-E(soluble human leukocryte antigen E,sHLA-E)兩種。HLA-E 分子在正常組織細胞的表達機制及意義至今尚不明確。近些年,越來越多的實驗室和臨床研究證實,HLA-E蛋白表達的上調(diào)參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的免疫學改變。然而,在子宮腺肌病的眾多研究之中,關(guān)于HLA-E蛋白的研究卻少之又少。研究的目的在于探討子宮腺肌病中HLA-E蛋白的表達,并研究其表達水平帶來的科研與臨床應用價值。目的檢測子宮腺肌病患者的異位和在位內(nèi)膜組織中HLA-E蛋白的表達情況,以及患者接受保留了雙側(cè)子宮動脈的子宮病灶切除和子宮成形術(shù)前后血清中sHLA-E的水平,分別與正常人群的子宮內(nèi)膜組織中的HLA-E以及血清中的sHLA-E的表達情況相比較。通過分析其表達的差異,研究在免疫耐受方面HLA-E蛋白的表達對子宮腺肌病病灶的產(chǎn)生、發(fā)展存在的意義,并探討這種意義所帶來的科研與臨床價值。方法采用免疫組織化學染色技術(shù)測定24例子宮腺肌病患者的異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜以及20例正常內(nèi)膜組織中HLA-E蛋白的表達情況,并使用H-score評分系統(tǒng)對其表達情況進行評分;采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定24例子宮腺肌病患者術(shù)前和術(shù)后1個月血清中sHLA-E的表達情況,并與20例正常子宮內(nèi)膜患者的血清檢測結(jié)果進行比較。最終,以上兩步所得的數(shù)據(jù)結(jié)果均用IBM spss Statistics 22軟件進行統(tǒng)計學方面的處理、分析。結(jié)果1.免疫組織化學染色結(jié)果:HLA-E分子的表達主要位于組織細胞的細胞質(zhì)及細胞膜。在正常子宮內(nèi)膜組織中,HLA-E分子陰性表達,或微弱表達。在子宮腺肌病患者的異位和在位內(nèi)膜腺上皮細胞中,HLA-E分子表達均呈陽性,但兩者之間差異顯著,并有統(tǒng)計學意義(p0.01),且兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)性明顯;HLA-E在子宮腺肌病病灶中異位的內(nèi)膜腺上皮的表達水平,同樣高于正常內(nèi)膜中腺上皮細胞,兩者之間的差異具有統(tǒng)計學意義(p0.01);同時,子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜的腺上皮細胞中HLA-E分子表達水平顯著高于正常子宮內(nèi)膜,有統(tǒng)計學差異(p0.01)。2.ELISA實驗結(jié)果:與子宮內(nèi)膜正常的對照組相比較,sHLA-E分子在子宮腺肌病組的外周血血清中呈高水平表達狀態(tài),并且兩者之間的差異存在統(tǒng)計學意義(p0.01)。子宮腺肌病組在接受保留了雙側(cè)子宮動脈的子宮病灶切除和子宮成形術(shù)后,血清中sHLA-E分子表達水平較術(shù)前下降顯著,存在統(tǒng)計學差異(p0.01)。結(jié)論和意義本實驗通過兩部分的實驗結(jié)果,證實子宮腺肌病患者異位和在位內(nèi)膜的腺上皮細胞中和血清中的HLA-E分子表達過高,而HLA-E分子表達的上調(diào)會導致異常的免疫學改變,推測HLA-E的高水平表達可能會導致機體對子宮腺肌病中異位的內(nèi)膜組織產(chǎn)生免疫抑制,參與了子宮腺肌病的發(fā)生。
[Abstract]:The background of adenomyosis (adenomyosis, AM) is one of the most common gynecological benign diseases, mainly occurring in women of reproductive age, and often associated with endometriosis and uterine fibroids exist. Pathological adenomyosis foundation is found endometrial tissue activity in myometrium, including glands and stroma however, its etiology is still not clear. Most researchers believe that, due to the muscular layer of endometrial basal layer cells of ectopic to the uterus, cause muscle hypertrophy, leading to the occurrence of adenomyosis. Risk factors for the onset of the disease are: multiple pregnancy and childbirth, abortion, cesarean section, pelvic inflammation hyperestrinemia, etc. in the clinical symptoms of adenomyosis, the most common is the menstrual changes and progressive dysmenorrhea, gynecological examination can be found when the uterine volume increases, hard and tenderness of adenomyosis to patients. The most common pain is progressive dysmenorrhea, some patients even sexual intercourse pain and infertility, and about 35% of the patients without any clinical symptoms. The diagnosis of adenomyosis is mainly based on the patient's clinical manifestations and signs, imaging methods can play a certain reference significance, but the final diagnosis according to the pathology check. In recent years, the etiology of adenomyosis research, a large number of domestic and foreign literatures show that immune dysfunction cause the body unable to remove the ectopic endometrium, has a certain relevance with the pathogenesis of this disease. Human leukocyte antigen (human leukocyte, antigen, HLA) gene is located on the short arm of sixth the chromosome, which HLA-I molecules and HLA-I molecules into the classic (including HLA-A, HLA-B, HLA-C) and non classical class HLA-I molecules (including HLA-E, HLA-F, HLA-G) two. Among them, HLA-E is a The non classical class HLA-I molecules,.HLA molecules are highly conserved into membrane-bound HLA-E and soluble HLA-E (soluble human leukocryte antigen E, sHLA-E) expression mechanism in normal tissue cells and significance of two.HLA-E molecules is still not clear. In recent years, more and more experimental and clinical studies confirmed that HLA-E protein the upregulation of the expression involved in immunological changes during tumor development. However, in many studies of adenomyosis, studies on HLA-E protein is less and less. The purpose of the study is to investigate the expression of HLA-E protein in adenomyosis, and scientific research and clinical value of the expression level brings. Objective to detect the expression of HLA-E protein in patients with adenomyosis ectopic and eutopic endometrial tissues, and patients retained the bilateral uterine artery uterine lesion excision The level of sHLA-E in serum and uterine forming before and after operation, the expression of endometrial tissue and normal people respectively in HLA-E and sHLA-E in serum were compared. By analyzing the differences in their expression, expression of HLA-E protein in immune tolerance of adenomyosis lesions, the development of the meaning of existence, and this brings the discussion of research significance and clinical value of determination of ectopic endometrium. Methods 24 cases of patients with adenomyosis technique of immunohistochemical staining, HLA-E protein in eutopic endometrium and 20 cases of normal endometrial tissue in the expression situation, and use the H-score scoring system on the expression score; by enzyme-linked immunosorbent assay (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) to determine the expression of 24 cases of adenomyosis patients preoperatively and 1 months of sHLA-E in serum, and 20 cases of normal endometrium of patients To compare the serum test results. Finally, the above two steps: data from the results using IBM SPSS Statistics 22 software for processing, statistical analysis. Results: 1. immunohistochemical staining of the cytoplasm and cell membrane HLA-E expression mainly located in cells. In normal endometrium, the expression of HLA-E negative or weak expression in patients with adenomyosis ectopic and eutopic endometrial glandular epithelial cells, the expression of HLA-E was positive, but significant differences, with statistical significance (P0.01), and the correlation between the data of the two groups significantly; the expression level of HLA-E in adenomyosis ectopic endometrial epithelial cells the same is higher than that of normal endometrial glandular epithelial cells, the difference was statistically significant between the two (P0.01); at the same time, HLA- of patients with adenomyosis eutopic endometrial glandular epithelial cells The E expression was significantly higher than that in normal endometrium, there were significant differences (P0.01).2.ELISA experimental results: the control group and the normal endometrium compared to the expression level was high sHLA-E in adenomyosis group peripheral blood serum, and the difference between the two had statistical significance (P0.01). Uterine gland in an myopathy retained the bilateral uterine artery and uterine uterus resection after angioplasty, sHLA-E expression decreased significantly in serum, there was significant difference (P0.01). The conclusion and significance of this experiment according to the experimental results of the two part, demonstrated that HLA-E molecules in adenomyosis eutopic and ectopic endometrial glandular epithelium cells in serum and the expression of HLA-E and high expression rates will lead to a change in the abnormal high level expression of immunology, suggesting that HLA-E may cause the body to adenomyosis The endometrium of the middle ectopic tissue produces immunosuppression and participates in the occurrence of adenomyosis.

【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R711.71

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