本文關(guān)鍵詞： 谷氨 酰胺 代謝 逆轉(zhuǎn) 上皮 卵巢癌 鉑類 m-TOR 抑制劑 耐藥 機(jī)制 研究　出處：《華中科技大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景上皮性卵巢癌EOC是惡性程度極高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。是全球每年與癌癥相關(guān)的女性死亡的首要原因。卵巢癌起病隱匿,早期診斷困難,75%的卵巢癌病例被確診時(shí)已屬晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)。雖然超過80%的女性以標(biāo)準(zhǔn)初始治療,但是5年生存率僅徘徊在40%左右。目前對(duì)卵巢癌、特別是復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療尚無重大突破,成為臨床婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的困境,是臨床及科研亟待突破的領(lǐng)域。因此,尋找有效的治療途徑來克服甚至逆轉(zhuǎn)卵巢癌化療耐藥是目前卵巢癌研究的熱點(diǎn)之一。傳統(tǒng)上認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解供應(yīng)能量。而近年來的研究提示：腫瘤代謝重編程涉及以下多種方式：糖酵解、線粒體氧化磷酸化、谷氨酰胺代謝、逆向Warburg效應(yīng)和截?cái)嗟娜人嵫h(huán)等途徑提供營養(yǎng)物質(zhì),參與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增殖的關(guān)鍵過程。腫瘤代謝重編程通過顛覆性代謝調(diào)整,在細(xì)胞已有的代謝網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上,由于癌基因激活或抑癌基因失活,一些特定的代謝途徑被選擇性地激活或“關(guān)閉”,從而使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)的流向和流量由于生化代謝途徑改變而發(fā)生改變。通過這種資源重新配置,重新整合各種代謝方式后,在保證細(xì)胞生存必須的能量供應(yīng)情況下,提供合成大分子物質(zhì)的前體用以滿足腫瘤細(xì)胞無限增殖的惡性生物學(xué)行為。而最為突出的谷氨酰胺代謝失調(diào)被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的特征性改變。代謝異常的主要原因是由于調(diào)控谷氨酰胺代謝通路的癌基因及以癌基因失活,引起谷氨酰胺酶代謝通路上的關(guān)鍵酶表達(dá)失常,導(dǎo)致酶活性的增高或降低,從而激活谷氨酰胺代謝為腫瘤提供營養(yǎng)物質(zhì)。因此,對(duì)谷氨酰胺代謝通路及關(guān)鍵酶在腫瘤中發(fā)揮作用及機(jī)制研究,對(duì)于腫瘤診斷及治療效果預(yù)測提供幫助,從而開拓靶向代謝通路生物學(xué)治療腫瘤新的思路。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺酶GLS在膀胱癌、乳腺癌、白血病等多種腫瘤中表達(dá)升高或活化增強(qiáng),但在卵巢癌中尚無報(bào)道。本研究從能量代謝角度探索上皮性卵巢癌藥物耐藥機(jī)制,提出假設(shè)谷氨酰胺可能促使腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物損傷并深入研究其機(jī)制,探討GLS1在卵巢癌順鉑及m-TOR小分子抑制劑耐藥中的作用,為尋找卵巢癌治療的新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
[Abstract]:Background epithelial ovarian cancer (EOC) is a highly malignant malignant tumor of the female reproductive system. It is the leading cause of cancer related deaths in women in the world. Ovarian cancer has a hidden onset and is difficult to diagnose early. 75% of ovarian cancer cases were diagnosed as advanced (stage 鈪，

本文編號(hào)：1453593