本文關鍵詞： 谷氨 酰胺 代謝 逆轉 上皮 卵巢癌 鉑類 m-TOR 抑制劑 耐藥 機制 研究　出處：《華中科技大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景上皮性卵巢癌EOC是惡性程度極高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。是全球每年與癌癥相關的女性死亡的首要原因。卵巢癌起病隱匿,早期診斷困難,75%的卵巢癌病例被確診時已屬晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)。雖然超過80%的女性以標準初始治療,但是5年生存率僅徘徊在40%左右。目前對卵巢癌、特別是復發(fā)性卵巢癌的治療尚無重大突破,成為臨床婦產科醫(yī)生面臨的困境,是臨床及科研亟待突破的領域。因此,尋找有效的治療途徑來克服甚至逆轉卵巢癌化療耐藥是目前卵巢癌研究的熱點之一。傳統(tǒng)上認為,腫瘤細胞依賴糖酵解供應能量。而近年來的研究提示：腫瘤代謝重編程涉及以下多種方式：糖酵解、線粒體氧化磷酸化、谷氨酰胺代謝、逆向Warburg效應和截斷的三羧酸循環(huán)等途徑提供營養(yǎng)物質,參與腫瘤細胞轉化及增殖的關鍵過程。腫瘤代謝重編程通過顛覆性代謝調整,在細胞已有的代謝網絡基礎上,由于癌基因激活或抑癌基因失活,一些特定的代謝途徑被選擇性地激活或“關閉”,從而使營養(yǎng)物質的流向和流量由于生化代謝途徑改變而發(fā)生改變。通過這種資源重新配置,重新整合各種代謝方式后,在保證細胞生存必須的能量供應情況下,提供合成大分子物質的前體用以滿足腫瘤細胞無限增殖的惡性生物學行為。而最為突出的谷氨酰胺代謝失調被認為是腫瘤細胞的特征性改變。代謝異常的主要原因是由于調控谷氨酰胺代謝通路的癌基因及以癌基因失活,引起谷氨酰胺酶代謝通路上的關鍵酶表達失常,導致酶活性的增高或降低,從而激活谷氨酰胺代謝為腫瘤提供營養(yǎng)物質。因此,對谷氨酰胺代謝通路及關鍵酶在腫瘤中發(fā)揮作用及機制研究,對于腫瘤診斷及治療效果預測提供幫助,從而開拓靶向代謝通路生物學治療腫瘤新的思路�，F已發(fā)現谷氨酰胺酶GLS在膀胱癌、乳腺癌、白血病等多種腫瘤中表達升高或活化增強,但在卵巢癌中尚無報道。本研究從能量代謝角度探索上皮性卵巢癌藥物耐藥機制,提出假設谷氨酰胺可能促使腫瘤細胞逃避化療藥物損傷并深入研究其機制,探討GLS1在卵巢癌順鉑及m-TOR小分子抑制劑耐藥中的作用,為尋找卵巢癌治療的新靶點提供理論依據。
[Abstract]:Background epithelial ovarian cancer (EOC) is a highly malignant malignant tumor of the female reproductive system. It is the leading cause of cancer related deaths in women in the world. Ovarian cancer has a hidden onset and is difficult to diagnose early. 75% of ovarian cancer cases were diagnosed as advanced (stage 鈪，

本文編號：1453593