本文關(guān)鍵詞： Phoenixin 多囊卵巢綜合征 黃體生成素 體外受精-胚胎移植 雌二醇 子宮內(nèi)膜 胚胎種植 蛋白組學(xué)　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：生殖過程中機(jī)體在內(nèi)外部環(huán)境作用下,外周器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同協(xié)作確保生物個體的成功繁殖。這個過程是通過協(xié)調(diào)生殖行為和排卵過程的下丘腦-垂體-卵巢軸完成。來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要信號是促性腺激素釋放激素(GnRH),GnRH通過調(diào)節(jié)垂體前葉促性腺激素的活性來調(diào)節(jié)卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的釋放。隨著卵巢內(nèi)卵泡的發(fā)育,卵巢釋放雌二醇,負(fù)反饋調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素和卵泡刺激素的釋放。當(dāng)雌二醇水平達(dá)到峰值,可引發(fā)促性腺激素釋放激素的快速釋放,誘發(fā)黃體生成素峰最終完成排卵過程。中樞神經(jīng)系統(tǒng)促性腺激素釋放激素的釋放有利于調(diào)節(jié)生殖行為從而為生殖調(diào)節(jié)提供一個節(jié)點(diǎn)。內(nèi)分泌信號在控制生殖中起重要作用。個體逐漸生長足以說明中樞內(nèi)分泌信號可以調(diào)節(jié)靶器官的生物過程,這種信號傳導(dǎo)包括基因表達(dá),細(xì)胞因子和/或淋巴因子的釋放和激素的活性。此外,內(nèi)分泌活動在胎兒的半同種異體種植過程起非常重要的作用。這種胎兒著床過程需要母親免疫細(xì)胞重編程過程使得母親在整個妊娠過程保持免疫耐受性。通常來說,母親免疫細(xì)胞是支持所有的這些過程,并且有利于成功生育。不同內(nèi)分泌介導(dǎo)的生理和病理生理過程中從不同方面影響女性受孕過程并誘發(fā)不孕。體外受精(IVF)技術(shù)的發(fā)明是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)界的一大奇跡,為數(shù)以萬計(jì)家庭提供了獲得子代的機(jī)會。然而,目前提高臨床妊娠率仍然是生殖醫(yī)學(xué)研究的大方向。為了改善不孕癥的結(jié)局,我們實(shí)施了以下兩個實(shí)驗(yàn)并得出了相應(yīng)的結(jié)論。1.背景:多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種最常見的多因素作用下的內(nèi)分泌紊亂性疾病,表現(xiàn)為復(fù)雜的內(nèi)分泌病理過程包括黃體生成素(LH)水平的增加,胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥。PCOS婦女常常表現(xiàn)為超重或者肥胖,2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加和糖耐量受損以及心血管疾病。另外,7%生育期非PCOS婦女也常伴有高雄激素血癥和慢性無排卵。然而,許多調(diào)節(jié)蛋白對PCOS發(fā)病機(jī)制的影響仍不清楚。黃體激素(LH)控制女性月經(jīng)周期的長度和過程。重要的是,LH刺激和生成睪酮,睪酮又可以通過顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化成雌激素。越來越多的證據(jù)表明PCOS同時(shí)是一種代謝紊亂性疾病,一些不利的因素直接與高LH的分泌有關(guān)。有研究者認(rèn)為無排卵和PCOS患者雄激素水平升高的機(jī)制是在高LH的刺激下,卵巢的卵泡膜細(xì)胞數(shù)增加,從而使得卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的雄激素增加。由于LH相對于FSH水平升高,卵巢顆粒細(xì)胞不能將雄激素芳香化轉(zhuǎn)變成雌激素,因此導(dǎo)致雌激素水平的下降和最終的無排卵。Phoenixin-14和Phoenixin-20是最近被分離和鑒定的兩個新的內(nèi)源性神經(jīng)肽。Phoenixin-14是一種14個殘基肽,在多種生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在該物質(zhì),包括人腦,大鼠,小鼠,豬和犬。而phoenixin-20則是一種20殘基肽,是Phoenixin-14N端擴(kuò)展而成,在人,犬或豬序列的編碼區(qū)之間的僅存在一個氨基酸的差異。在體外,用小RNA干擾方式敲除下丘腦phoenixin的表達(dá),可導(dǎo)致雌性大鼠的發(fā)情期延遲,同時(shí)伴隨著垂體GnRH受體的表達(dá)下降,提示phoenixin可能參與正常卵巢的周期調(diào)節(jié)。利用垂體前葉細(xì)胞的體外研究表明,phoenixin可通過調(diào)節(jié)垂體中促性腺激素釋放激素(GnRH)受體的表達(dá),上調(diào)垂體促性腺激素(包括FSH和LH)的分泌,并通過GnRH增強(qiáng)該受體本身的上調(diào)�；谝陨涎芯炕A(chǔ),認(rèn)為在大鼠下丘腦-垂體-性腺軸中,phoenixin-14參與促性腺激素的分泌,本研究旨在研究PCOS患者中phoenixin-14的循環(huán)水平及其與LH分泌的關(guān)系。方法學(xué):納入自于浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院門診病人78例婦女作為研究對象(其中37例為對照組,41例為PCOS患者),年齡24-35歲。所有患者都簽署知情同意。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲生殖年會和美國生殖年會的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn),要求患者至少符合以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng):1)稀發(fā)排卵或無排卵;2)臨床和/或生化高雄激素血癥(≥2.08 nmol/L);3)B超提示卵巢多囊改變(卵巢中直徑2-9mm的小卵泡≥ 12個,或卵巢體積≥ 10 cm3)。排除甲狀腺疾病,柯興氏綜合征,先天21-羥化酶缺乏,分泌雄激素的腫瘤,卵巢儲備功能下降(原發(fā)卵巢功能不全),或者1型或2型糖尿病的患者。所有納入患者都有臨床和/或生化的高雄激素血癥和慢性無排卵,絕大部分患者B超表現(xiàn)為多囊改變。對照組婦女月經(jīng)周期規(guī)則(26-30天),無上述內(nèi)分泌紊亂性疾病,最近三個月內(nèi)無用藥史。兩組中其他的一些排除標(biāo)準(zhǔn)包括吸煙和酗酒的患者�？崭�12小時(shí)后,在對照組和PCOS自然月經(jīng)周期的3-5天早上9時(shí)采集血液樣本。檢測所有納入的婦女中血液基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(FSH),黃體生成素(LH),孕酮(P4),泌乳素(PRL)和總睪酮(TT),游離睪酮(FTT),空腹血糖(FBG),空腹胰島素(FSI),雄烯二酮(AS)和脫氫表雄酮(DHEA-S)水平。同時(shí)檢測血清中總膽固醇(TCHOL),高密度脂蛋白(HDL)膽固醇,低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯(TG)的水平。激素的測定采用2006自動免疫分析儀,脂質(zhì)的測定則采用Olympus臨床化學(xué)分析儀(AU2700)。HOMA胰島素抵抗指數(shù)按照標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算。血液中Phoenixin-14,nesfatin-1和kisspeptin的濃度采用商業(yè)化的ELISA試劑盒進(jìn)行測定。采用SPSS15.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。對照組和PCOS組之間的各項(xiàng)參數(shù)比較采用t檢驗(yàn),用Pearson方法分析參數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果:兩組之間一般資料如年齡、BMI和生化指標(biāo)如HDL,LDL,TG和TCHOL水平均無顯著差異。然而,PCOS組性激素結(jié)合球蛋白,AS,DHEA-S,TT,游離TT,LH,PRL,FSI以及HOMA-IR指數(shù)均顯著升高,但是兩組之間的P4,FSH和E2水平無差異。PCOS患者血液中phoenixin-14水平顯著較對照組升高(0.57±0.04 ng/mL vs.0.37±0.05ng/mL,n=37)。同樣,血清中nesfatin-1水平在PCOS組患者中升高明顯(p0.05)。但兩組之間血清kisspeptin水平無顯著差異。用phoenixin-14作為獨(dú)立變量,多元相關(guān)分析結(jié)果顯示在PCOS患者中,phoenixin-14與nesfatin-1和LH水平呈顯著正相關(guān),與HOMA-IR,kisspeptin,E2,FBG和胰島素水平呈負(fù)相關(guān),但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:我們的結(jié)果指出,PCOS患者相對于正常婦女,血清中phoenixin-14顯著升高。phoenixin-14與nesfatin-1和LH水平呈顯著正相關(guān),因此推測phoenixin-14的存在可能在一定程度上影響PCOS患者LH的分泌。然而,仍需要更多的研究來明確phoenixin-14 和 PCOS 的關(guān)系,從而有利于對 PCOS 不良生殖結(jié)局進(jìn)行干預(yù)性的治療。2.背景:正常子宮內(nèi)膜是一類對卵巢類固醇類激素起反應(yīng)的活性組織,隨著月經(jīng)周期經(jīng)歷增殖、分化和脫落的過程。雌激素和孕激素在人子宮內(nèi)膜成熟中發(fā)揮重要的作用。在增殖期,雌二醇(E2)刺激內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞成分增殖�？刂菩猿倥怕咽求w外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)中常用的手段,常伴隨著雌二醇水平的顯著升高。在IVF-ET治療過程中同時(shí)有多個卵泡成熟產(chǎn)生超生理的E2水平,引發(fā)與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)改變。然而,升高的E2水平對子宮內(nèi)膜種植的影響仍然存在爭議。之前的研究報(bào)道血清E2水平在超促排卵過程中濃度依賴性的影響胚胎種植。臨床研究同樣獲得了一些類似的結(jié)果。在過度刺激患者中,不考慮血清中孕酮的水平,注射hCG日高E2水平不影響胚胎質(zhì)量,但對子宮內(nèi)膜的容受性不利。另外一個研究發(fā)現(xiàn)升高的E2水平對胚胎有毒害作用,降低胚胎粘附。鑒于血清中高水平的E2可能濃度依賴性的影響IVF妊娠結(jié)局,我們評估了生理水平的E2對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的影響,來揭示在控制性超促排卵中升高的血清E2水平對子宮內(nèi)膜細(xì)胞蛋白表達(dá)的可能影響。方法學(xué):從上海生物科學(xué)研究所獲得人類子宮內(nèi)膜細(xì)胞-IK細(xì)胞,置于RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。用不同濃度的E2(10-9M和10-7M)進(jìn)行細(xì)胞處理,10-9ME2接近婦女月經(jīng)周期中分泌中期的生理濃度,10-7ME2接近超促排卵中超生理水平。體外粘附實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒捎萌祟惤q毛膜癌細(xì)胞系JAR細(xì)胞,參照標(biāo)準(zhǔn)的操作步驟制備細(xì)胞,加入到IK細(xì)胞中培養(yǎng)一個小時(shí),離心六孔板(10×g;10分鐘)使細(xì)胞表面朝下而分離非粘附球體。每組雌激素處理后的IK細(xì)胞用細(xì)胞裂解液裂解后收集細(xì)胞分離蛋白。送檢不同濃度雌激素處理后的IK細(xì)胞,用iTRAQ方法進(jìn)行蛋白組學(xué)測定,進(jìn)行液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)的四種生物重復(fù)序列的蛋白質(zhì)鑒定和定量,并結(jié)合Andromeda搜索引擎使用MaxQuant(MQ)軟件進(jìn)行分析。根據(jù)應(yīng)用錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)與過濾出B值的比值進(jìn)行選擇,即按照差異倍數(shù)≤0.67和≥1.5,或者P值≤0.05的標(biāo)準(zhǔn)過濾來選取差異蛋白。為了證實(shí)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果,在兩組中通過蛋白質(zhì)印跡分析驗(yàn)證了三種已知在胚胎粘附中起作用的上調(diào)蛋白,包括補(bǔ)體(C3),纖溶酶原和激肽原-1。同時(shí)獲得5個正常排卵周期(連續(xù)觀察2個月經(jīng)周期)LH峰后7天的子宮內(nèi)膜組織做免疫組化進(jìn)行驗(yàn)證。在子宮內(nèi)膜活檢前患者均簽署知情同意書,實(shí)施的項(xiàng)目通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批。結(jié)果保留了所有差異蛋白(pvalue0.05以及差異倍數(shù)超過1.2倍)。然后通過分層聚類分析(聚類分析 3.0,http://bonsai.hgc.jp/～mdehoon/software/cluster/software.htm 和 Java 樹視圖軟件http://jtreeview.sourceforge.net)評估得到的差異表達(dá)蛋白進(jìn)行區(qū)組。使用IPA功能分析法分析差異蛋白之間的生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò),疾病分析和調(diào)控通路。計(jì)算z-score可以推斷有潛在生物過程的激活狀態(tài)("激活"或"抑制")。使用作圖軟件Prism6進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。Fisher精確檢驗(yàn)用于計(jì)算p值,以確定數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)以及生物過程可以單獨(dú)解釋的可能性。使用非配對t檢驗(yàn),確定兩組間比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有樣品都進(jìn)行四個生物重復(fù)的檢測,數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示,p0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:不同濃度的雌激素水平處理子宮內(nèi)膜影響胚胎著床。10-9M濃度的雌激素作用后JAr粘附率為65.19±2.67%。然而,10-7M處理后的IK細(xì)胞的粘附率明顯升高,為77.78±3.39%。使用iTRAQ技術(shù),分析獲得2,709差異表達(dá)蛋白,其中包括2,362上調(diào)蛋白和347下調(diào)蛋白。與對照組(10-9 M E2)相比,我們驗(yàn)證了 10-7 M雌激素處理后的45個差異蛋白,包括43個上調(diào)蛋白和2個下調(diào)蛋白。這些差異蛋白的聚類分析顯示在熱圖中。熱圖結(jié)果顯示兩組明顯分離成兩個主要成份,提示10-7M雌激素處理組蛋白表達(dá)顯著不同于10-9M雌激素處理組。使用Western blot驗(yàn)證補(bǔ)體C3,纖溶酶原和激肽原-1的表達(dá)與蛋白組學(xué)結(jié)果一致。結(jié)果提示高濃度雌激素處理后的IK細(xì)胞中補(bǔ)體C3,纖溶酶原和激肽原-1表達(dá)顯著升高,推測10-7M雌激素處理后可能增加補(bǔ)體C3,纖溶酶原和激肽原-1表達(dá)促進(jìn)JAr粘附到內(nèi)膜細(xì)胞。在子宮內(nèi)膜容受階段,C3,纖溶酶原和激肽原-1在人子宮內(nèi)膜中的定位表達(dá)揭示了這些蛋白質(zhì)很可能是人子宮內(nèi)膜容受性因子。此外,IPA分析結(jié)果顯示10-7 M雌激素處理后絕大多數(shù)的差異表達(dá)蛋白都與"分子與細(xì)胞功能","生理系統(tǒng)功能"和"疾病與病癥"有關(guān)�；谏鲜龅膒值,篩選出的差異表達(dá)蛋白其中有26個差異蛋白與子類別"生理系統(tǒng)與功能"和"疾病與紊亂"相關(guān),而24個差異蛋白與子類別"分子和細(xì)胞功能"相關(guān)。為了理解在功能分組中顯示出顯著變化的蛋白質(zhì)之間的特異性相互作用,我們利用IPA分析差異表達(dá)蛋白之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)。此外,雌激素處理后的內(nèi)膜細(xì)胞呈現(xiàn)出兩種典型的信號通路,包括LXR/RXR活化途徑和通過最大數(shù)量的識別的差異表達(dá)蛋白介導(dǎo)的急性期反應(yīng)信號以及表示由隨機(jī)機(jī)會發(fā)現(xiàn)的對數(shù)概率的z-score。子宮內(nèi)膜細(xì)胞系中的差異表達(dá)蛋白主要與調(diào)節(jié)途徑相關(guān),表明它們可能在粘附中具有關(guān)鍵作用。此外,上游調(diào)節(jié)分析可以預(yù)測上游分子,包括轉(zhuǎn)錄因子,微小RNA,激酶,化合物或藥物,這些可能引起蛋白質(zhì)表達(dá)模式的改變。用雌激素培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞顯示與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的上游調(diào)節(jié)物(TNF,IL6,Hmgn3和miR-140-3p),并且基于上述的差異表達(dá)蛋白的激活z-score來預(yù)測其為受激活或抑制狀態(tài)。結(jié)論:綜上所述,系統(tǒng)分析提供了理解子宮內(nèi)膜雌激素依賴性蛋白變化的基礎(chǔ),子宮內(nèi)膜的蛋白質(zhì)分布與一些差異蛋白質(zhì)與子宮容受性有關(guān),并表明足夠的劑量的雌激素可能作用子宮內(nèi)膜胚胎界面的子宮內(nèi)膜維持高反應(yīng)性,提高患者胚胎著床率。此外,為了獲得足夠的證據(jù)和驗(yàn)證最低的卵巢刺激對胚胎移植的影響,我們?nèi)孕枰M(jìn)一步的分子和臨床研究來闡明子宮內(nèi)膜中劑量依賴性的雌激素對子宮內(nèi)膜容受性影響的潛在機(jī)制,特別是控制性超促排卵患者卵泡期特別升高的雌二醇水平對子宮內(nèi)膜的影響。這些發(fā)現(xiàn)將對于未來研究可能影響胚胎種植的蛋白質(zhì)的功能也起著非常重要的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R711.6

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10 滕成梅;子宮內(nèi)膜“亂走”怎么辦[N];中國醫(yī)藥報(bào);2001年

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1 冉靜;鋅指轉(zhuǎn)錄因子ZEB1促進(jìn)子宮內(nèi)膜EMT在胚胎著床的功能及機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

2 鄭圣霞;月經(jīng)血源性子宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植治療重度宮腔粘連的臨床前期研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

3 許春燕;基于miR-135a調(diào)控作用探討歸腎丸治療腎虛—薄型子宮內(nèi)膜大鼠的機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

4 周峰;低劑量米非司酮對人植入窗期子宮內(nèi)膜水通道蛋白1的影響[D];浙江大學(xué);2016年

5 包珊;功血雌激素誘導(dǎo)VEGF-MMPs途徑及其血清標(biāo)志物研究[D];南華大學(xué);2015年

6 Kamran Ullah;內(nèi)分泌紊亂和女性不孕：Phoenixin-14和雌激素水平的病理生理學(xué)研究[D];浙江大學(xué);2017年

7 陽艷軍;子宮內(nèi)膜異位癥人體組織學(xué)模型構(gòu)建及內(nèi)異癥和非內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜粘附特點(diǎn)分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

8 路軍麗;連續(xù)聯(lián)合雌、孕激素補(bǔ)充治療中子宮內(nèi)膜的改變及監(jiān)測的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2003年

9 趙靜;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療薄型子宮內(nèi)膜的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2013年

10 潘曉玉;Claudin-3和claudin-4在子宮內(nèi)膜惡性轉(zhuǎn)化中的意義[D];山東大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊陽;內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中CB1受體及水解酶FAAH在多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜的表達(dá)與分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 王常燕;內(nèi)源性大麻素系列對不明原因性不孕患者種植窗期子宮內(nèi)膜的影響及其作用機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉上飛;缺氧影響奶牛子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞OPN和cyclinG1的表達(dá)[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

4 賀田芳媛;凋膜止崩膏宮腔應(yīng)用對子宮內(nèi)膜癌前病變相關(guān)抑癌基因Rb2/pl30表達(dá)的影響[D];陜西中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 劉潔;缺氧調(diào)節(jié)奶牛子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)MUC1和S100A11的研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

6 孫艷艷;GRIM-19在小鼠圍著床期子宮內(nèi)膜中表達(dá)及其作用的研究[D];山東大學(xué);2015年

7 趙永玲;促血管生成素評估IVF患者子宮內(nèi)膜血管形成及內(nèi)膜容受性[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 郭文娟;咖啡酸抗LPS誘導(dǎo)的犬子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞炎性損傷作用[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

9 李雪婷;薄型子宮內(nèi)膜治療的新進(jìn)展[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2015年

10 鄭婷;腔內(nèi)理療對反復(fù)種植失敗患者子宮內(nèi)膜HOXA10及Emx2的影響[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2015年

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本文編號：1452124