本文關(guān)鍵詞：上皮性卵巢癌差異表達(dá)基因的生物信息學(xué)分析

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【摘要】：卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率為2.4%-5.6%,在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率中排名第二,但其死亡率卻位居婦科腫瘤之首,其中85-90%為上皮性卵巢癌。上皮性卵巢癌發(fā)生分子機(jī)制不清楚,有著極高的惡性程度和極低的生存率。因此,研究卵巢癌的發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制,對于卵巢癌的預(yù)防、早期診斷和治療具有重要的臨床意義,而生物信息學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用為疾病的研究提供了新的方法。[目的]應(yīng)用上皮性卵巢癌表達(dá)譜芯片的生物信息學(xué)分析,篩選與上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的差異表達(dá)基因,并對與該疾病相關(guān)的差異表達(dá)基因進(jìn)行功能注釋、通路分析及蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的分析,同時聯(lián)合生物信息和文獻(xiàn)挖掘等方法篩選出調(diào)節(jié)差異表達(dá)基因的miRNA,并對它們之間相互作用關(guān)系進(jìn)行分析,為更好地理解上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制提供重要的信息,為進(jìn)一步研究上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展提供新的方向。[方法]從GEO數(shù)據(jù)庫篩選上皮性卵巢癌的表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)作為研究對象,運(yùn)用R語言及Bioconductor軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,利用經(jīng)驗(yàn)貝葉斯方法檢驗(yàn)篩選上皮性卵巢癌差異表達(dá)基因；應(yīng)用DAVID在線分析數(shù)據(jù)庫進(jìn)行差異表達(dá)基因的GO功能注釋、KEGG通路分析；應(yīng)用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建差異表達(dá)基因編碼蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖(PPI),并應(yīng)用Cytosacpe軟件計算蛋白互作網(wǎng)絡(luò)及各節(jié)點(diǎn)的拓?fù)涮匦?利用MCODE插件對整個網(wǎng)絡(luò)中互作關(guān)系密切的網(wǎng)絡(luò)模塊進(jìn)行分析,得到的每一個模塊用BiNGO插件進(jìn)行生物學(xué)過程挖掘,篩選出在網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性起重要作用的連接度高的節(jié)點(diǎn)基因；應(yīng)用WebGestalt在線分析平臺獲取差異表達(dá)基因?qū)?yīng)的miRNA,并使用Cytosacpe軟件構(gòu)建PPI-miRNA互作網(wǎng)絡(luò)圖,計算網(wǎng)絡(luò)及各節(jié)點(diǎn)的拓?fù)涮匦?篩選出在網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性起重要作用的連接度高的節(jié)點(diǎn)miRNA。[結(jié)果]本研究采用R語言及Bioconductor軟件包分析上皮性卵巢癌表達(dá)譜數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)基因數(shù)4748個(FDR＜0.05,|logFC|1),其中表達(dá)上調(diào)的基因數(shù)有654個,表達(dá)下調(diào)的基因數(shù)有4094個。GO功能注釋發(fā)現(xiàn)上調(diào)的差異表達(dá)基因參與的生物學(xué)過程主要集中在細(xì)胞周期、細(xì)胞周期過程、細(xì)胞周期M期、細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)、細(xì)胞黏附和細(xì)胞增殖調(diào)控等過程；參與的細(xì)胞組分主要有細(xì)胞內(nèi)非膜性細(xì)胞器、細(xì)胞膜部分、細(xì)胞骨架、染色體和細(xì)胞外基質(zhì)等；參與的分子功能主要有微管運(yùn)動活動、細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)成分、蛋白激酶調(diào)節(jié)活性等。同時對上調(diào)的差異表達(dá)基因進(jìn)行KEGG通路分析發(fā)現(xiàn),這些差異表達(dá)基因主要集中參與細(xì)胞周期、細(xì)胞基質(zhì)受體相互作用、p53信號通路、局部黏附、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和腫瘤信號通路等通路。下調(diào)的差異表達(dá)基因參與的生物學(xué)過程主要集中在蛋白質(zhì)定位、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)分解、細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)、蛋白水解作用、程序性細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)和細(xì)胞大分子代謝等過程；參與的細(xì)胞組分主要有細(xì)胞內(nèi)非膜性細(xì)胞器、細(xì)胞骨架、線粒體和不可溶碎片等；參與的分子功能主要有翻譯因子活性、核酸結(jié)合、磷脂結(jié)合、蘇氨酸型酶活性等。KEGG通路分析發(fā)現(xiàn),這些下調(diào)差異表達(dá)基因主要參與鞘脂類代謝、胞吞作用、局部黏附、Fcy受體介導(dǎo)的吞噬作用等通路。通過STRING數(shù)據(jù)庫分析差異表達(dá)基因編碼的蛋白質(zhì)之間的相互作用,構(gòu)建相關(guān)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖,上調(diào)差異表達(dá)基因編碼蛋白構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)9個關(guān)鍵基因,分別是CDK1、AURKA. CCNB1、CCNB2、BUB1、BUB1B、BIRC5、KIF11和CENPE,使用MCODE進(jìn)行模塊分析,得到子模塊2個(nodes15),利用BiNGO進(jìn)行生物過程分析,顯示它們參與的生物學(xué)過程集中在細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞M期、細(xì)胞核分裂和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等過程;下調(diào)相關(guān)的PPI網(wǎng)絡(luò)中,差異表達(dá)基因中倍數(shù)大的、蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中度值高的基因包括ITLN1、 BNC1、 LHX2、ADH1B、UBC、ITGA、FYC、RPS6、RPLs等,使用MCODE進(jìn)行模塊分析,得到子模塊3個(nodes30),分別使用BiNGO進(jìn)行分析,顯示它們參與的生物學(xué)過程集中在基因的表達(dá)、翻譯、LSU-rRNA成熟、細(xì)胞大分子代謝過程、RNA加工、核RNA的剪接、RNA剪接、mRNA加工、蛋白質(zhì)修飾和蛋白質(zhì)泛素化等生物過程。使用WebGestalt在線分析平臺預(yù)測差異表達(dá)基因?qū)?yīng)的靶miRNA,并構(gòu)建miRNA-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)。篩選出上調(diào)差異表達(dá)基因?qū)?yīng)的17個關(guān)鍵靶miRNA,分別為miR-524、miR-124a、miR-506、miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b. miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、miR-9、miR-27a、miR-27b、miR-29a、 miR-29b、miR-29c。下調(diào)差異表達(dá)基因靶miRNA與蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中共篩選出23個關(guān)鍵靶miRNA,分別為miR-19a、miR-19b、miR-200b、miR-200c、miR-429、 miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、 miR-9、miR-130a、miR-130b、miR-301、miR-181a、miR-181b、miR-181c、miR-181d、 miR-493、miR-183。對上、下調(diào)差異表達(dá)基因靶miRNA進(jìn)行整合分析,發(fā)現(xiàn)共同編碼的miRNA 有 miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、 miR-497、miR-424、miR-9。[結(jié)論](1)成功篩選出上皮性卵巢癌中的差異表達(dá)基因,并對其進(jìn)行GO分析與通路分析,為上皮性卵巢癌的生物學(xué)過程的研究提供了理論基礎(chǔ)。(2)成功構(gòu)建上皮性卵巢癌差異表達(dá)基因的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),篩選出差異表達(dá)基因編碼蛋白的整個網(wǎng)絡(luò)中的多個關(guān)鍵基因,它們以分子群的形式參與了上皮性卵巢癌發(fā)生過程,有利于進(jìn)一步研究差異表達(dá)基因的相互作用關(guān)系。(3)篩選出上皮性卵巢癌差異表達(dá)基因共同編碼的miRNA有miR-23a、 miR-23a、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、miR-9,它們大部分參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和化療耐藥,有利于進(jìn)一步對上游調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.31

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本文編號：1230428