本文關鍵詞：TG2抑制劑對大鼠肺動脈高壓肺血管重構的影響及其機制研究

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【摘要】：目的:采用左肺切除加野百合堿(monocrotaline,MCT)注射建立大鼠肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)模型,探討谷氨酰胺轉氨酶2型(Transglutaminase 2,TG2)在PAH形成中與肺血管重構的關系,進一步探討TG2抑制劑胱胺二鹽酸(cystamine dihydrochloride)預防大鼠PAH肺血管重構的作用及其機制,為臨床治療PAH尋找新的思路及干預靶點。方法:1.將健康雄性SD大鼠30只隨機分為3組,即空白對照組(10只):不給予任何處理;模型組(10只):左肺切除術后第7d于項背部注射MCT(60mg/kg)建立PAH模型;干預組(10只):左肺切除加MCT注射同模型組,于術后第5d腹腔注射胱胺二鹽酸(112mg/kg),每天1次,持續(xù)給藥至術后35d。2.建模完成后檢測各組大鼠的平均肺動脈壓力(mean pulmonary artery pressure,m PAP)及右心肥厚指數(shù),將大鼠肺組織做肺彈力纖維染色、HE染色,觀察肺組織的病理改變,計算肺小動脈中膜厚度百分比(WT%)、肺小動脈管壁面積與血管總面積比值(WA%)、肺小動脈新生內膜增殖度等指標。3.采用熒光定量PCR檢測3組大鼠肺組織TG2、5-HTT及ROCK2 m RNA表達水平的變化。4.采用蛋白質免疫印記(Western blot)檢測各組大鼠肺組織TG2、5-HTT、Rho A、ROCK2蛋白表達量變化。結果:1.與對照組比較,于35d模型組大鼠成功的誘導了PAH模型:m PAP明顯升高,出現(xiàn)了嚴重的右心室肥大,肺小動脈中膜明顯增厚,并有新生內膜出現(xiàn)。與對照組比較,模型組m PAP、右心肥厚指數(shù)百分比(RV/(LV+S)%、肺小動脈中膜厚度百分比(WT%)、肺小動脈管壁面積與血管總面積比值(WA%)、新生內膜增殖度百分比分別為[(55.60±5.75)mm Hg、58.10±4.27%、46.03±7.14%、72.28±3.59%、78.77±6.50%,均明顯高于對照組(22.02±1.98)mm Hg、27.81±1.81%、21.66±4.23%、31.95±4.04%、0]。差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01)。2.預防性使用胱胺二鹽酸后,干預組m PAP、右心肥厚指數(shù)、肺小動脈中膜厚度百分比(WT%)、肺小動脈管壁面積與血管總面積比值(WA%),新生內膜增殖度百分比分別為[(36.19±2.67)mm Hg、38.87±2.64%、25.61±6.62%、40.77±8.70%,22.18±4.52]。與模型組比較,均有明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01)。3.RT-PCR結果顯示模型組大鼠TG2、5-HTT及ROCK2 m RNA表達水平(3.06±0.53、2.35±0.40、7.80±1.82)明顯高于對照組(0.30±0.35、0.49±0.29、0.83±0.91),差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01);給予胱胺二鹽酸干預后,干預組TG2、5-HTT和ROCK2m RNA表達水平均有降低(1.28±1.35、1.15±0.93、1.61±1.17),與模型組大鼠比較,差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01)。4.Wsetern blot檢測肺組織TG2、5-HTT、Rho A、ROCK2表達量,結果顯示與對照組(1.35±0.12、1.54±0.12、0.57±0.05、0.92±0.11)相比較,模型組肺組織TG2、5-HTT、Rho A、ROCK2表達量顯著增加(2.18±0.16、2.17±0.09、1.12±0.07、1.64±0.08),差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01)。而干預組TG2、5-HTT、Rho A、ROCK2表達較模型組則有不同程度的降低(1.68±0.41、1.64±0.11、0.68±0.06、1.02±0.19),差異有統(tǒng)計學意義(P均0.01)。結論:1.左肺切除+野百合堿成功誘導大鼠肺動脈高壓的形成,并出現(xiàn)了梗阻性肺動脈高壓典型肺血管重構的病理特征。2.TG2抑制劑胱胺二鹽酸能一定程度預防PAH的形成。3.胱胺二鹽酸減輕大鼠PAH的形成可能與抑制TG2活性、5-HTT表達有關,并且可能與抑制Rho A/ROCK信號通路激活有關。4.Rho A/ROCK信號通路可能在5-HT致PAH的發(fā)病機制中起作用。
【關鍵詞】：肺動脈高壓 轉谷酰胺酶2型 肺血管重構 五羥色胺 血清素化
【學位授予單位】：西南醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R725.4
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 前言11-16
• 材料與方法16-34
• 結果34-38
• 附圖表38-46
• 討論46-56
• 結論56-57
• 參考文獻57-66
• 英漢縮略詞對照表66-67
• 致謝67-68
• 五羥色胺及其血清素化在肺動脈高壓發(fā)病機制中的研究進展（綜述）68-85
• 參考文獻78-85

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1 申霖;高芬;;低氧性肺動脈高壓肺血管重構中的細胞因子調控[J];社區(qū)醫(yī)學雜志;2011年02期

2 荊志成;;肺血管重構[J];中華醫(yī)學信息導報;2006年02期

3 余國膺;;缺氧引起肺血管重構的細胞及分子機制[J];中國慢性病預防與控制;2007年03期

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本文編號：948753