【摘要】： 目的： 先天性甲狀腺功能減低癥是兒童最常見的內(nèi)分泌疾病之一,如不及時(shí)治療,可導(dǎo)致體格發(fā)育及認(rèn)知、行為發(fā)育的異常。本實(shí)驗(yàn)的目的是研究甲狀腺功能減低對(duì)仔鼠大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的影響、作用可逆性,及相關(guān)調(diào)控機(jī)制,同時(shí),探討甲減對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)行為發(fā)育的影響。 方法： 將交配后的孕C57BL/6J小鼠,按處理?xiàng)l件不同分為：①持續(xù)甲減組：合籠第10天開始給予母鼠含0.03%甲巰咪唑(MMI)的飲用水,一直到所有仔鼠處死為止。②早期甲減組：合籠第10天開始給予母鼠含0.03%甲巰咪唑(MMI)的飲用水,在仔鼠出生后第7天(P7)時(shí),改為不含MMI的正常飲用水。③對(duì)照組：直喂清潔飲用水,其它實(shí)驗(yàn)控制因素同其余兩組。 在母鼠產(chǎn)后21天(仔鼠斷奶)時(shí),測(cè)定母鼠血清甲狀腺激素TT3、TT4、FT3、FT4水平。 在仔鼠發(fā)育過程中進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：①稱量仔鼠體重,并測(cè)定仔鼠血清甲狀腺激素TT3、TT4、FT3、FT4水平；②分別采用Real-time PCR及Western blotting的方法測(cè)定仔鼠腦內(nèi)2’-3’環(huán)核苷酸-3’-磷酸二酯酶(CNPase,標(biāo)記少突膠質(zhì)細(xì)胞)的mRNA和蛋白表達(dá)水平；③分別采用Real-time PCR及Western blotting的方法測(cè)定仔鼠腦內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP,標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞)的mRNA及蛋白表達(dá)水平；④采用Real-time PCR法測(cè)定腦內(nèi)血管緊張素1型及2型受體的mRNA水平；⑤利用新事物識(shí)別實(shí)驗(yàn)測(cè)試仔鼠的視覺認(rèn)知行為。 結(jié)果： 1、母鼠體內(nèi)甲狀腺激素水平改變：在產(chǎn)后21天時(shí),持續(xù)甲減組母鼠血甲狀腺激素TT3、FT3、TT4及FT4水平比對(duì)照組母鼠均顯著下降(P0.05),而早期甲減組母鼠與對(duì)照組之間無顯著性差異。 2、仔鼠出生后P7、P14及P21天甲狀腺激素改變：①持續(xù)甲減組仔鼠血TT3水平在各時(shí)間點(diǎn)均明顯低于對(duì)照組(P0.05),早期甲減組血TT3水平在P21天恢復(fù)正常。②持續(xù)甲減組仔鼠血FT3水平比對(duì)照組下降,且在P14及P21天時(shí),具有顯著性差異(P0.05)；早期甲減組仔鼠與對(duì)照組相比無顯著性差異。③持續(xù)甲減組仔鼠血TT4水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均明顯低于對(duì)照組(P0.01)；早期甲減組在P21天恢復(fù)正常。④持續(xù)甲減組仔鼠血FT4水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均明顯低于對(duì)照組仔鼠(P0.01)；早期甲減組在P60天時(shí)才恢復(fù)正常。 3、仔鼠體重的改變：在仔鼠出生后P7、P14及P21天時(shí),持續(xù)甲減組及早期甲減組仔鼠的體重均明顯低于對(duì)照組仔鼠,提示了在甲狀腺功能恢復(fù)后,體格發(fā)育的落后仍不能被糾正。 4、甲狀腺功能減低對(duì)仔鼠大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞CNPase的作用： CNPase-mRNA水平變化：持續(xù)甲減組仔鼠腦內(nèi)CNPase的mRNA水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均明顯低于正常對(duì)照組仔鼠(P0.05)；而P14天時(shí),早期甲減組仔鼠腦內(nèi)CNPase-mRNA水平仍明顯低于正常對(duì)照組仔鼠(P0.01),之后開始恢復(fù)。 CNPase蛋白水平變化：在發(fā)育的各個(gè)時(shí)點(diǎn),持續(xù)甲減組仔鼠腦內(nèi)CNPase的蛋白水平均低于對(duì)照組,且在P7及P14天時(shí)具有顯著性差異(P0.05)；早期甲減組仔鼠的腦CNPase蛋白量在P14天時(shí),仍顯著低于對(duì)照組仔鼠(P0.05),之后無顯著性差異。 5、甲狀腺功能減低對(duì)仔鼠大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的作用： GFAP-mRNA水平變化：持續(xù)甲減組仔鼠大腦GFAP-mRNA水平與對(duì)照組仔鼠相比,表現(xiàn)為先上升,后下降,至P60天時(shí),明顯低于對(duì)照組(P0.01)；早期甲減組仔鼠腦內(nèi)GFAP-mRNA水平在P21天時(shí)明顯高于對(duì)照組,P60天時(shí)又明顯低于正常對(duì)照組水平。 GFAP蛋白水平變化：持續(xù)甲減組仔鼠腦內(nèi)GFAP的蛋白表達(dá)量在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于對(duì)照組；早期甲減組與對(duì)照組之間無顯著性差異。 6、甲狀腺功能減低對(duì)仔鼠大腦血管緊張素受體AT1、AT2的作用 AT1受體mRNA水平變化：持續(xù)甲減組仔鼠腦內(nèi)AT1受體mRNA水平在P1天時(shí)一過性高于對(duì)照組仔鼠,之后各發(fā)育時(shí)點(diǎn)均明顯低于正常對(duì)照組。早期甲減組AT1受體mRNA在P14天時(shí)仍低于正常水平,之后開始恢復(fù)。 AT2受體mRNA水平變化：持續(xù)甲減組仔鼠腦內(nèi)AT2受體基因表達(dá)量在P1至P60天時(shí)均高于對(duì)照組,且在P1、P14及P21天時(shí)具有顯著性差異(P0.05)。早期甲減組仔鼠與正常對(duì)照組仔鼠比較,無顯著性差異。 7、仔鼠視覺認(rèn)知行為改變：在P50天進(jìn)行的新事物識(shí)別任務(wù)中,對(duì)照組仔鼠對(duì)新事物的探索時(shí)間百分比明顯高于機(jī)會(huì)水平(50%),而兩組甲減仔鼠與機(jī)會(huì)水平相比無顯著性差異。 結(jié)論： 1、發(fā)育期甲狀腺功能減低可引起仔鼠生長(zhǎng)發(fā)育的落后及血清甲狀腺激素水平的下降,在甲狀腺功能恢復(fù)后,體重改變?nèi)猿掷m(xù)存在。 2、甲狀腺功能減低造成大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞CNPase的基因表達(dá)下降、高峰延遲,同時(shí)蛋白表達(dá)水平也下降,這種改變可隨著甲狀腺功能的恢復(fù)而得到糾正。 3、甲狀腺功能減低可擾亂大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP的基因表達(dá),導(dǎo)致甲減仔鼠腦GFAP蛋白表達(dá)量的下降,甲狀腺功能恢復(fù)后GFAP蛋白表達(dá)正常。 4、甲狀腺功能減低擾亂大腦AT1及AT2受體的基因表達(dá),甲狀腺功能恢復(fù)后可糾正。腦AT1、AT2受體基因表達(dá)紊亂可能是大腦膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常的機(jī)制.之一。 5、發(fā)育期甲狀腺功能減低可造成仔鼠成年期視覺認(rèn)知行為異常,且甲狀腺功能恢復(fù)后仍持續(xù)存在。甲狀腺功能減低對(duì)大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及血管緊張素受體的影響可能是行為改變的機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R725.8
【圖文】：

?章:發(fā)育期不同時(shí)程甲狀腺功能減低模型的建立及評(píng)估2.4.2仔鼠血清甲狀腺激素的變化仔鼠血清TT3水平改變(表2.2A，圖2.IA):持續(xù)甲減組仔鼠在發(fā)育各時(shí)點(diǎn)，血清TT3水平均明顯低于對(duì)照組仔鼠(尸<0.05)，提示在腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期TT3缺乏;早期甲減組仔鼠血TT3水平在P14天時(shí)仍顯著低于對(duì)照組(尸<0.01)，但在PZI天時(shí)，與對(duì)照組相比無明顯差異，提示甲狀腺功能已得到恢復(fù)。表2.2A仔鼠血清TT3水平的變化(mean士SD)(單位nmo比)組別P7天(n)P14天(n)P21天(n)P6O天(n)對(duì)照組(CN)持續(xù)甲減組(H)早期甲減組(EH) 2.24士0.42(5)2.56士0.32(5)2.0士0.47(5)1.63士0.46(8) 1.5士 0.44(6)*1.52士 0.62(6)**1.28士 0.36(5)*1.21士0.24(8)94士 0.18(5)**1.94士0.11(5)1.5土0.35(9) TT3L6V61-J、一OEUAGE(PND)圖2.IA仔鼠體內(nèi)TT3水平變化注:CN:正常對(duì)照組;H:持續(xù)甲減組;EH:早期甲減組*與正常對(duì)照組同日齡比較，p<0.05;**與正常對(duì)照組同日齡比較，p<0.01

?章:發(fā)育期不同時(shí)程甲狀腺功能減低模型的建立及評(píng)估仔鼠血清FT3水平改變(表2.2B，圖2.IB):持續(xù)甲減組仔鼠血清FT3水平比對(duì)照組下降，且在P14及PZI天時(shí)，具有顯著性差異(P<0.05);早期甲減仔鼠與對(duì)照組相比無顯著性差異，提示在撤除MMI水后，血FT3可恢復(fù)。表2.2B仔鼠血清FT3水平的變化(mean土sn)(單位pmo比)組別P7天 (n)P14天(n)PZI天(n)P60天(n)對(duì)照組 1.68土0.27(5)3.42土1.15(5) 3.72士 0.55(5)4.13士0.55(8)(CN)持續(xù)甲減組(H)早期甲減組(EH) 1.63土 0.33(6)1.88士 0.73(6)2.5士 0.75(5)3.35土 1.35(8) 2.62士0.68(5) 2.98士0.53(5) 3.82士0.85(9) FT3Lev61一日EOdAGE(PND)圖2.IB仔鼠體內(nèi)FT3水平變化注:CN:正常對(duì)照組;H:持續(xù)甲減組;EH:早期甲減組*與正常對(duì)照組同日齡比較，P<0.05

?章:發(fā)育期不同時(shí)程甲狀腺功能減低模型的建立及評(píng)估仔鼠血清FT4水平改變(表2.2D，圖2.ID):持續(xù)甲減組仔鼠血清FT4水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均明顯低于對(duì)照組仔鼠(尸<0.01);早期甲減組在P14及PZI天時(shí)仍明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，在P6O天時(shí)才恢復(fù)正常。說明發(fā)育期甲狀腺功能減低對(duì)體內(nèi)FT4的影響最大，恢復(fù)速度較慢。表2.2n仔鼠血清FT4水平的變化(mean士sn)(單位pmo譏)組別P7天(n)P14天(n)PZI天(n)P60天(n)對(duì)照組35士 8.5540.48士 4.6637.08士 8.7627.88士10.89(CN)(5)(5)(5)(8)持續(xù)甲減19.52土 5.9927.42士 7.7118.92士 6.1616.66士5.0組(H)(6)**(6)**(5)**(8)**早期甲減26.22士 10.7522.28士 4.323.98土7.69組(EH)(5)*(5)*(9) FT4LGVel一、一OEdAGE(PND)圖2.ID仔鼠體內(nèi)FT4水平變化注:CN:正常對(duì)照組;H:持續(xù)甲減組;EH:早期甲減組*與正常對(duì)照組同日齡比較，尸 <0.05;**與正常對(duì)照組同日齡比較， P<0.01

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