【摘要】： 背景:川崎病(KD)是兒童最常見的一種自限性的自身免疫性血管炎綜合癥,自1967年日本人首次報(bào)道川崎病以來,該病在世界范圍各種族兒童中均有報(bào)道。以持續(xù)性發(fā)熱、口唇潮紅、球結(jié)合膜充血、手足硬腫脫屑等皮膚、粘膜、淋巴結(jié)的炎性癥狀為主要臨床表現(xiàn)。KD以免疫系統(tǒng)活化和血管內(nèi)皮系統(tǒng)廣泛損害為特征,主要累及全身中小動(dòng)脈,特別是冠狀動(dòng)脈,部分患兒冠脈擴(kuò)張可形成冠狀動(dòng)脈瘤,少部分患兒冠狀動(dòng)脈可發(fā)生狹窄或血栓,甚至導(dǎo)致心肌梗死。川崎病已經(jīng)超過風(fēng)濕熱成為兒童后天性心臟病的首要原因,也是成人后發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的重要原因。 40多年以來KD一直受到兒科學(xué)和免疫學(xué)家的高度重視,從病因,發(fā)病機(jī)制,治療,預(yù)后及干預(yù)因素等方面進(jìn)行了廣泛研究,但KD免疫發(fā)病機(jī)制迄今未完全闡明,大量流行病學(xué)及臨床觀察提示:感染因素所觸發(fā)的急性炎癥和免疫調(diào)節(jié)紊亂是KD發(fā)生冠脈病變的關(guān)鍵。已有報(bào)道多種細(xì)菌,病毒,支原體及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致免疫細(xì)胞,尤其是CD4+T細(xì)胞異�；罨�,產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子,如: IL-6、IL-8、TNF-α等在KD患兒急性期高表達(dá),特別是IL-6可能參與血管內(nèi)皮損傷,與KD患兒冠脈損害有關(guān)。在參與本病發(fā)病過程的眾多活化、升高的炎癥細(xì)胞和分子中,是否有急性炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因素和轉(zhuǎn)歸的樞紐尚不清楚。 Th17細(xì)胞是近年發(fā)現(xiàn)不同于Th1和Th2,具有產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17(IL-17)功能的又一群CD4+輔助性T細(xì)胞亞群,具有很強(qiáng)的促炎作用。介導(dǎo)炎癥反應(yīng)(防御胞外細(xì)菌,真菌感染),參與自身免疫性疾病,移植排斥反應(yīng)和腫瘤免疫過程。Th17及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17在多種急慢性炎癥和自身免疫性疾病的調(diào)節(jié)軸中占據(jù)中心位置如:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病等(IBD)、多發(fā)性硬化(MS)等。膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)分別作為RA和MS的動(dòng)物模型,在IL-17缺陷的小鼠中,其病情的進(jìn)展明顯緩慢。目前研究也表明RORγt是掌管Th17分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,它誘導(dǎo)編碼IL-17的基因轉(zhuǎn)錄,使初始CD4+T在IL-6和TGF-β的作用下分化為Th17細(xì)胞。但有關(guān)Th17和KD急性期的炎癥關(guān)系尚未見報(bào)道。 Treg是一類具有免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群,有抑制自身免疫T細(xì)胞活化和維持自身免疫耐受的功能。其數(shù)量的減少或功能障礙可引起自身免疫功能紊亂。目前在多種疾病及動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)Treg數(shù)目減少,Th17數(shù)目增多,Th17/Treg失衡。但在急性期KD患兒體內(nèi)是否存在Th17/Treg失衡尚不清楚。 本文探討KD患兒急性期Th17細(xì)胞、Treg數(shù)量的變化及Th17細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子水平,旨在進(jìn)一步探討KD的免疫發(fā)病機(jī)制。 目的:1、通過總結(jié)43例急性期川崎病患兒臨床病史資料進(jìn)一步了解川崎病的臨床特點(diǎn)和危害性; 2、流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)KD患兒急性期外周血Th17細(xì)胞、Treg比例及IVIG后隨訪患兒Th17細(xì)胞比例,初步探討Th17細(xì)胞在川崎病(KD)發(fā)病中的作用; 3、檢測(cè)Th17細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá),及相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、IL-2水平,探討川崎病急性期Th17細(xì)胞增高的機(jī)制; 方法:1、總結(jié)43例急性期川崎病患兒臨床病史資料; 2、流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)KD患兒急性期(IVIG前)、正常體檢兒童外周血PBMC中Th17細(xì)胞,CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)占CD4+細(xì)胞的比例,及IVIG后隨訪患兒Th17細(xì)胞比例; 3、熒光定量PCR檢測(cè)RORγt、IL-23p19基因mRNA的表達(dá); 4、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-6水平;結(jié)果:1、43例患兒中典型川崎病37例(86%);不典型川崎病6例(14%),所有患兒均有高熱(100%),熱程4-12天,平均熱程7.40±1.87天,其中兩例冠脈瘤患兒熱程分別為9天、10天,而不典型KD熱程并無明顯延長;雙側(cè)結(jié)膜充血34例(79.1%);唇紅、皸裂36例(83.7%);楊梅舌23例(53.5%);皮疹28例(65.1%);手足硬腫、指趾端脫屑34例(79.1%);頸淋巴結(jié)腫大33例(76.7%);冠狀動(dòng)脈有損害(CAL)者34例(79.1%),其中冠脈瘤兩例;實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)急性期患兒白細(xì)胞總數(shù)及粒細(xì)胞增高(16.38±15.62×109/L),血沉明顯增快(44.76±27.68 mm/1 h),C反應(yīng)蛋白增高(85.07±70.44 mg/L),兩例冠脈瘤患兒血沉、CRP明顯升高;在IVIG治療后這些炎性指標(biāo)顯著下降(P0.01); 2、急性期KD患兒外周血Th17細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的比例顯著高于健康對(duì)照組【KD:(1.272±0.622)%、對(duì)照:(0.592±0.344 )%】(P0.01);用IVIG后隨訪患兒Th17細(xì)胞數(shù):(0.663±0.478),較用IVIG前顯著下降(P0.01);急性期KD患兒外周血CD4+CD25+FOXP3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例與健康對(duì)照組比較無顯著差異【KD(:3.944±2.724)%、對(duì)照:(4.807±2.045)%】(P0.05)。 3、急性期KD患兒Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORγt的基因表達(dá)量:(M:5.62 ,Q:7.16 ),顯著高于同齡健康對(duì)照組(M:1.79,Q:2.55),(P0.01)。IL-23p19的基因表達(dá)量:(M:2.12 ,Q:3.05),與正常同齡健康對(duì)照組比較無顯著差異(M:1.73 ,Q:2.79),(P0.05)。 4、急性期KD患兒血清IL-6水平顯著增高:【病人:(M:36.42,Q:129.77)、對(duì)照:(M:2.39,Q:1.15)】(P0.01),且有冠脈損害患兒IL-6水平(M:66.91,Q:194.24)顯著高于無冠脈損害組(M:8.82,Q:14.73),(P0.05);且IL-6水平與Th17細(xì)胞比例成正相關(guān)(r=0.88 P0.01)。 結(jié)論:1、本組KD病例臨床特征:43例急性期KD患兒中包括37例典型KD,6例不典型KD;心臟彩超檢查可發(fā)現(xiàn)冠脈擴(kuò)張34例,冠脈瘤2例;實(shí)驗(yàn)室檢查外周血白細(xì)胞,血沉、血小板,CRP升高,部分心肌酶譜及免疫球蛋白水平升高,尤其是冠脈瘤患兒熱程較長,炎性指標(biāo)明顯升高,不典型KD各項(xiàng)炎性指標(biāo)較典型者并無明顯升高; IVIG治療后,CRP、血沉、白細(xì)胞等炎性指標(biāo)明顯下降,僅血小板無明顯下降反而輕度升高。 2、KD患兒Th17細(xì)胞及Treg比例:急性期KD患兒外周血Th17細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的比例顯著高于同齡健康對(duì)照組,且在IVIG治療后下降明顯;而急性期KD患兒CD4+CD25+FOXP3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)占CD4+細(xì)胞的比例與同齡健康組比較無顯著差異;在急性期KD患兒體內(nèi),可能不存在Th17/Treg失衡,可能是在急性炎癥的早期,Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)占據(jù)了主要作用; 3、轉(zhuǎn)錄因子RORγ及IL-6、IL-23p19水平:急性期KD患兒Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)顯著高于同齡健康對(duì)照組,其相關(guān)細(xì)胞因子IL-6也顯著升高,尤其是在有冠脈損害的患兒。且IL-6水平與Th17細(xì)胞的比例呈正相關(guān),但I(xiàn)L-23p19的表達(dá)和健康同齡兒無顯著差異。增高的IL-6、Th17可能創(chuàng)造了一個(gè)初始的炎癥微環(huán)境,導(dǎo)致多種炎性因子的釋放和級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)了KD的炎癥發(fā)展和血管損傷。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R725.4
【圖文】：

27圖2-1 Th17細(xì)胞流式檢測(cè)圖Figure 2-1. Flow cytometric analysis the proportion of Th17 cells in KD patients and healthycontrols. (As the expression of CD4 was dramatically decreased, CD3 and CD8 were notaffected after stimulation by PMA and ionomycin, the CD4+cells were showed by CD3+CD8-cells.)

圖 2-2 Th17 細(xì)胞表達(dá)示意圖。Figure 2-2. The proportion of Th17 cells/CD4+in KD patients and healthy controls. 外周血PBMCs中Treg細(xì)胞/CD4+細(xì)胞比例急性期KD患兒外周血Treg/CD4+細(xì)胞比例為（3.944±2.724）%與正常同齡組（4.807±2.045）%比較無顯著差異（p=0.375），見表2-2、圖2-3。

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8 周a

本文編號(hào)：2724089