【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,MIM 181500)是以幻覺,妄想,感情淡漠,精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)以及認(rèn)知障礙為特征的一類嚴(yán)重精神障礙。世界范圍內(nèi)的終生患病率約為1%,遺傳被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病的重要因素之一。由于精神分裂癥遺傳機(jī)制的復(fù)雜,多個微效基因協(xié)同作用與罕見的有害變異等因素都有可能影響其發(fā)病。近20年來,連鎖和關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)篩選出許多與其病因有關(guān)的染色體區(qū)域與候選基因。與成人精神分裂癥相比,兒童與青少年精神分裂癥預(yù)后不良且具有更為嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)。研究這些病例也許能使我們更加容易找到致病的遺傳變異。 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子1(NCAM1)已經(jīng)被認(rèn)為是引起精神分裂癥與雙相情感障礙的易感基因。NCAM1是一類多功能跨膜蛋白,參與細(xì)胞分化,遷移,神經(jīng)突觸生長和特定模式的突觸連接,其基因定位在人類染色體11q23.1區(qū)域。 目的 研究探討NCAM1基因與兒童青少年精神分裂癥的關(guān)系。 方法 階段一:基于病例-對照研究的DNA混合池全基因組關(guān)聯(lián)分析 選擇了山東省某精神病醫(yī)院2005年至2008年住院的兒童青少年精神分裂癥患者89例,其中,男性患者45例,女性患者44例,男女比例1:0.98,平均年齡(16.14±2.77),平均發(fā)病年齡(15.15±2.80)歲。對照組選擇了山東省血液中心獻(xiàn)血者作為正常對照者,共1000例。男性569例,女性431例,男女比例1.32:1,年齡17-55歲,平均年齡(23±6)歲。對其進(jìn)行全基因組芯片Affymetrix Genome-Wide SNP Array 6.0(906 600個SNP位點)掃描,并進(jìn)行了基于病例對照的關(guān)聯(lián)分析。階段二:基于家系的NCAM1相關(guān)位點SNP分型(HRM)與分析選擇了山東省某精神病醫(yī)院2005年至2010年住院的兒童,青少年期發(fā)病的精神分裂癥患者與其父母100家,其中包括患兒與父母組成的3口之家樣本86家,患兒與父親或母親組成的兩口之家樣本14家。男性患者47例,女性患者53例,男女比例1:1.13;平均年齡(16.61±3.06)歲,平均發(fā)病年齡(15.66±3.16)歲。包括階段一全基因組關(guān)聯(lián)分析的89例兒童青少年精神分裂癥患者。選取6個SNP位點(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246),通過高分辨率溶解曲線(High Resolution Melting,HRM)進(jìn)行SNP分型。之后,進(jìn)行基于家系研究的傳遞不平衡檢測(TDT)。 以上精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》(CCMD-3),《國際精神和行為障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)》-(ICD-10)以及《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊IV》(DSM- IV),取樣人群來自于山東半島的中國漢族。 結(jié)果 1.全基因組芯片Affymetrix Genome-Wide SNP Array 6.0(906 600個SNP位點)對89例兒童與青少年精神分裂癥患者與1000例對照者混合池進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)與rs10891495(SNP_A2072123)位點與精神分裂癥關(guān)聯(lián),X2=23.66,P=1.15x10-6),此位點位于NCAM1基因的內(nèi)部。 2.對100家患者與父母核心家系6個SNP位點(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)分型結(jié)果分析顯示均符合哈迪-溫伯格平衡定律,rs1821693與rs686050之間存在連鎖不平衡。然而其傳遞不平衡檢測(TDT)表明,無論是單個SNP位點,還是rs1821693與rs686050所構(gòu)建的單倍型均未顯示與兒童青少年精神分裂癥關(guān)聯(lián)(P0.05)。 結(jié)論 本實驗結(jié)果表明,第一階段的GWAS研究中的rs10891495位點與兒童青少年精神分裂癥的關(guān)聯(lián)可能為假陽性所致,第二階段中6個SNP位點(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)及rs1821693與rs686050所構(gòu)建的單倍型的傳遞不平衡檢測(TDT)均未顯示與兒童青少年精神分裂癥關(guān)聯(lián)。NCAM1基因6個SNP位點(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)可能與中國漢族兒童青少年精神分裂癥患者的發(fā)病無關(guān)。然而NCAM1基因在不同種群,在更大范圍上的位點與精神分裂癥的關(guān)系,以及其甲基化在表觀遺傳方面所起的作用仍待研究。 作為最復(fù)雜的多基因病之一,精神分裂癥一直是研究的熱點。多個微效基因協(xié)同作用致病的特點使得篩選出具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的單個基因變的非常困難。在GWAS廣泛應(yīng)用以前,多數(shù)研究都是通過候選基因來做關(guān)聯(lián)分析。約800個基因被檢測研究,但至今沒有一個基因被完全確認(rèn)為是導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)病因素的。主要的難點在于缺乏統(tǒng)計效力和實驗結(jié)果難以重復(fù)。但GWAS本身無法從根本上消除人群混雜、多重比較造成的假陽性,還需要我們通過重復(fù)研究和精細(xì)定位來保證遺傳標(biāo)記與疾病間的真關(guān)聯(lián)。
【圖文】：

圖 1  1 本實驗兩個階段所分別采取的分析策略 3.3. 研究進(jìn)展根據(jù)人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），通過連鎖和關(guān)聯(lián)研究定位的精神分裂癥易感位點有 5，6p23，22q11，6q，8p22-p21，13q32，18p，1q42，15q15，10q22，1p，15q13-q14，2q32.1 等（圖 1-2）。相關(guān)的易感基因有 MTHFR（1p36），NOS1AP（1q23）[62]，RGS4（1q23）[63]，CHI3L1（1q32）[64]，DISC1（1q42）[65]，ZNF804A（2q31）[66]，ERBB4（2q33），SYN2（3p25）[67]，DRD3（3q13），PMX2B（4p13）[68]，DRD1（5q35.1）[69]，DTNBP1（6p22.3），ABCA13（7p12.3）[70]，NRG1（8p22-p11），TPH1（11p15.3-p14）[69]，BDNF（11p13）[71]，DRD2（11q23），DAO（12q24)，NOS1(12q24)，APOE(19q13)[72]，OLIG2(21q22)[73]，COMT(22q11)[74]，PRODH(22q11)等。染色體微缺失有關(guān)的區(qū)

圖 1  2 精神分裂癥連鎖位點分布 第二章 實驗1. 基于病例對照的全基因組關(guān)聯(lián)研究1.1. GWAS 簡介全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study）是通過掃描人類全基因組范圍內(nèi)的序列變異（SNP），從而分析并選出篩選出與疾病相關(guān)的 SNPs。Science雜志在 2005 年報道了第一項年齡相關(guān)性的黃斑變性 GWAS 研究[78]。之后在肥胖[79, 80]、冠心病[81]、2 型糖尿病[82]，精神分裂癥等相關(guān)疾病中均陸續(xù)出現(xiàn)了應(yīng)用
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.3

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6 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 主任醫(yī)師 羅小年;有沒有抑郁型精神分裂癥[N];家庭醫(yī)生報;2009年

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8 主任醫(yī)師 付梓;精神分裂癥用藥誤區(qū)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2010年

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10 實習(xí)生 程鳳;科學(xué)家發(fā)現(xiàn)精神分裂癥相關(guān)分子機(jī)理[N];科技日報;2011年

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本文編號：2602323