【摘要】：目的 通過檢測中國深圳地區(qū)漢族兒童絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶1(serinehydroxymethyltransferase1，SHMT1)基因蛋白編碼區(qū)（coding sequence，CDS）和3'-非翻譯區(qū)(untranslated region，，UTR)的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotide polymorphism，SNP)，了解其基因型及等位基因頻率分布，分析其與兒童急性白血�。╝cute leukemia，AL）發(fā)病風(fēng)險及急性淋巴細(xì)胞白血�。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）兒童大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）化療毒副作用的關(guān)系。 方法 從外周靜脈血提取信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA），經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄制備反向轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸（complementarydeoxyribonucleic acid，cDNA）。用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chainreaction，PCR)結(jié)合變性梯度凝膠電泳(denaturing gradient gelelectrophoresis，DGGE)及DNA測序的方法檢測110例AL及120例健康兒童SHMT1基因CDS和3'-UTR的多態(tài)性，并用χ2檢驗、風(fēng)險度比值（odds ratio，OR）、95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）分析其與AL發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。以其中51例診斷ALL接受GZ-2002-ALL或GD-2008-ALL標(biāo)準(zhǔn)方案HD-MTX化療患兒為研究對象（HD-MTX治療組），回顧性分析HD-MTX治療后產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上應(yīng)再用上述統(tǒng)計學(xué)方法研究其與SHMT1基因多態(tài)性基因型及等位基因頻率分布的相關(guān)性。 結(jié)果 1)篩查AL組、對照組兒童SHMT1基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)四個已知SNP位點(diǎn)，一個突變位點(diǎn)位于蛋白CDS即rs1979277(CT)，其他三個突變位點(diǎn)位于3'-UTR，即rs3783(CG)、rs1979276(CT)和rs12952556(AG)。而且此四個位點(diǎn)具有相同的基因型分布狀態(tài)，任意兩者間的連鎖不平衡系數(shù)均為D'=1和r2=1。因此本實(shí)驗以rs1979277(CT)多態(tài)性為代表進(jìn)行相關(guān)性分析。 2) AL組與對照組兒童中rs1979277(CT)位點(diǎn)CC、CT及TT基因型頻率分別為：80.9%(89/110)與87.5%(105/120)，17.3%(19/110)與10.8%(13/120)，1.8%(2/110)與1.7%(2/120)；相應(yīng)的等位基因頻率分別是10.5%與7.1%。兩組中基因型及等位基因頻率分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 3)其中，接受HD-MTX化療患兒，SHMT1rs1979277(CT)位點(diǎn)CC、CT及TT基因型頻率分別為：86.2%(44/51)，11.8%(6/51)，2.0%(1/51)。其化療產(chǎn)生的嚴(yán)重毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和肝功能損害。rs1979277(CT)多態(tài)性與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)（P0.05），但CT及TT基因型可以降低肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險(CT：OR=0.129，95%CI=0.020-0.817， P=0.03； TT： OR=0.103，95%CI=0.017-0.620，P=0.013)。 4）本研究中，深圳地區(qū)漢族兒童與荷蘭、美國、西班牙、波蘭、印度、英國等地區(qū)人群SHMT1rs1979277(CT)多態(tài)性存在顯著差異性（P0.01），與中國北方漢族人群該基因型頻率分布無差異（P0.05），但其等位基因頻率存在差異（P0.05）。 5）本研究未發(fā)現(xiàn)GenBank數(shù)據(jù)庫中已記錄或尚未記錄的其他多態(tài)性位點(diǎn)。 結(jié)論 1）中國深圳地區(qū)漢族兒童SHMT1存在4個已知突變，即rs1979277(CT)、rs3783(CG)、rs1979276(CT)和rs12952556(AG)，且它們之間可能呈完全連鎖不平衡。 2）上述四個多態(tài)性位點(diǎn)聯(lián)合作用可能與AL發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。 3）上述四個多態(tài)性位點(diǎn)聯(lián)合作用可能與HD-MTX化療后中性粒細(xì)胞減少無關(guān)（P0.05），但對肝功能具有保護(hù)作用（P0.05），它們中一個或幾個位點(diǎn)可能降低HD-MTX化后肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險。 4）SHMT1rs1979277(CT)多態(tài)性具有種族及地域差異性。
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【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R733.71

【參考文獻(xiàn)】

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3 楊春蘭;岳麗杰;于潔;文飛球;李長鋼;鄭苗苗;謝Pr;丁慧;;胸苷酸合成酶基因多態(tài)性與ALL兒童HD-MTX毒副作用的相關(guān)性[J];中國腫瘤臨床;2013年07期

本文編號：2326116