【摘要】：現(xiàn)代圍生醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展,產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)提高的同時(shí),早產(chǎn)兒存活率隨之顯著增加,但許多高危早產(chǎn)兒運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及行為發(fā)育狀況不容樂觀,高危早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局令人擔(dān)憂,因此預(yù)防和盡早評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)缺陷成為臨床工作的重點(diǎn)。圍生期多種危險(xiǎn)因素可以影響早產(chǎn)兒腦發(fā)育,引起腦損傷,導(dǎo)致長期嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,而且這些損傷通常顯著影響多個(gè)系統(tǒng)或功能,特別是影響腦干聽覺系統(tǒng)的功能及發(fā)育。 晚期早產(chǎn)兒出生比率占全部早產(chǎn)兒的70%以上,人數(shù)眾多。晚期早產(chǎn)兒雖然接近成熟,但發(fā)生各種圍生期疾病和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)仍較高,甚至?xí)l(fā)生永久性腦損傷,如行為發(fā)育遲滯、心理成熟障礙、聽力缺陷,并常易出現(xiàn)學(xué)齡期行為問題伴智力落后。因此晚期早產(chǎn)兒是不容忽視的早產(chǎn)兒亞群。本課題組以往研究證實(shí)：無圍產(chǎn)期合并癥的晚期早產(chǎn)兒中樞腦干聽覺功能與足月兒相近,基本正常。然而,入住重癥監(jiān)護(hù)病房的高危晚期早產(chǎn)兒通常合并各種圍生期疾病和并發(fā)癥,可能導(dǎo)致腦損傷和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或神經(jīng)功能障礙,其腦干聽覺功能是否正常目前尚不清楚。 支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia, BPD)作為早產(chǎn)兒常見的肺部疾病,其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常是早產(chǎn)兒最常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。BPD存活兒神經(jīng)損傷和發(fā)育異常的發(fā)生率很高,已成為極早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育缺陷的危險(xiǎn)因素之一。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)：BPD患兒存在腦干聽覺中樞功能障礙,在新生兒期及嬰幼兒期,BPD早產(chǎn)兒腦干聽覺功能發(fā)育延遲。因此,進(jìn)一步研究并闡明BPD導(dǎo)致腦損傷以及功能恢復(fù)的時(shí)間窗對(duì)于促進(jìn)BPD患兒臨床診療,避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥意義重大。 壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis, NEC)是早產(chǎn)兒常見的致死性胃腸道急癥。大量遠(yuǎn)期隨訪研究顯示NEC造成的影響遠(yuǎn)不止腸道損傷,更重要的是神經(jīng)系統(tǒng)損傷,這已經(jīng)引起眾多學(xué)者的關(guān)注。NEC極易合并與腦損傷相關(guān)的諸多危險(xiǎn)因素諸如：缺氧缺血、營養(yǎng)不良及感染等,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。然而NEC對(duì)新生兒腦干聽覺功能及發(fā)育的影響,目前尚不清楚。如能較早了解NEC患兒發(fā)病階段腦功能的異常及損傷程度,必然有助于早期干預(yù),改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。 早產(chǎn)兒腦干聽覺系統(tǒng)處于快速發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,對(duì)腦損傷相關(guān)的各種有害因素高度易感,從而導(dǎo)致腦干聽覺系統(tǒng)發(fā)育障礙或功能異常。聽覺異常將導(dǎo)致患兒語言發(fā)育障礙,進(jìn)而對(duì)認(rèn)知能力甚至智力發(fā)育產(chǎn)生不良影響。因此,研究早產(chǎn)兒腦干聽覺功能損傷的原因及機(jī)制有可能成為揭示未成熟腦損傷的一個(gè)重要的突破口。 腦干聽覺誘發(fā)電位(Brainstem Auditory Evoked Response, BAER)是一種客觀無創(chuàng)的電生理技術(shù),可以床旁操作,反復(fù)檢測,并提供反映腦干聽覺功能狀態(tài)和發(fā)育過程的客觀依據(jù)。BAER對(duì)刺激參數(shù)如刺激速率和強(qiáng)度的變化很敏感,且對(duì)腦和神經(jīng)的缺氧/缺血、炎癥等損傷特別是灰、白質(zhì)病變非常敏感,從而能夠反映終末器官和腦損傷的狀態(tài),客觀評(píng)估腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性。最大長度序列(Maximum Length Sequence, MLS)是先進(jìn)的BAER技術(shù),它可以將聲音刺激的速率提高到1000/s以上或更高,從而比常規(guī)的BAER技術(shù)更易發(fā)現(xiàn)腦干聽覺功能的異常,提高神經(jīng)系統(tǒng)異常的檢出率。 本研究一方面關(guān)注于早產(chǎn)兒中比例較大的群體即晚期早產(chǎn)兒,研究合并多種圍生期疾病或者并發(fā)癥的高危晚期早產(chǎn)兒的聽覺腦干功能的情況。另一方面,本研究關(guān)注于較小胎齡的早產(chǎn)兒,在對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析后發(fā)現(xiàn)BPD、NEC是腦干聽覺系統(tǒng)損傷的獨(dú)立高危因素,由此進(jìn)一步分別對(duì)這兩部分患兒群體進(jìn)行前瞻性的病例對(duì)照研究,探討B(tài)PD和NEC對(duì)較小胎齡早產(chǎn)兒腦干聽覺系統(tǒng)功能和發(fā)育的影響。 研究內(nèi)容主要分為五部分。第一部分：應(yīng)用MLS-BAER技術(shù)檢測高危晚期早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)聽覺腦干的功能異常,探討是否高危晚期早產(chǎn)兒存在腦干聽覺系統(tǒng)損傷；第二部分：回顧性分析早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月前外周聽閾的變化特點(diǎn),以及矯正胎齡足月時(shí)腦干聽覺功能損傷的高危因素,評(píng)價(jià)BPD、NEC是否是早產(chǎn)兒腦干聽覺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；第三部分：隨訪檢測和分析在矯正胎齡32周至足月的發(fā)育階段內(nèi),BPD早產(chǎn)兒腦干聽覺功能的異常及變化情況,研究BPD對(duì)早產(chǎn)兒在早產(chǎn)時(shí)期聽覺腦干發(fā)育的影響；第四部分：應(yīng)用常規(guī)BAER和MLS-BAER技術(shù)研究NEC對(duì)早產(chǎn)兒矯正胎齡足月時(shí)聽覺腦干功能的影響。 第一部分高危晚期早產(chǎn)兒矯正胎齡足月時(shí)腦干聽覺功能研究 目的：檢測高危晚期早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)腦干聽覺系統(tǒng)功能狀態(tài),探討高危晚期早產(chǎn)兒聽覺腦干系統(tǒng)損傷的電生理學(xué)變化。 方法：納入合并各種圍生期疾病的高危晚期早產(chǎn)兒68例,無圍生期疾病的晚期早產(chǎn)兒對(duì)照35例和正常足月兒對(duì)照41例。在矯正胎齡足月時(shí)檢測MLS-BAER,刺激速率為91、227、455、910/s,刺激強(qiáng)度為閾上40dB nHL。 結(jié)果：1)與足月兒對(duì)照比較：高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波峰間期與正常足月兒無顯著差異；然而V波潛伏期在較高刺激速率時(shí)較足月兒對(duì)照顯著延長；Ⅰ-Ⅴ、Ⅲ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率均比正常足月兒對(duì)照顯著延長；Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率時(shí)較足月對(duì)照顯著增大。高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅稍小于足月兒對(duì)照,Ⅴ/Ⅰ、Ⅴ/Ⅲ振幅比值稍大于足月兒對(duì)照,但振幅及振幅比值在組間均無顯著差異。2)與低危晚期早產(chǎn)兒比較：高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期均與低危晚期早產(chǎn)兒相似,統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著差異。然而,在較高刺激速率下,高危晚期早產(chǎn)兒的V波潛伏期,Ⅲ-Ⅴ和Ⅰ-Ⅴ波峰間期均顯著延長,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值也顯著增大。高危晚期早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅴ波振幅較低危晚期早產(chǎn)兒稍減低,除Ⅰ波潛伏期在455/s時(shí)和V波潛伏期在227/s時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外,其余參數(shù)在組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ⅲ波振幅、Ⅴ/Ⅰ和Ⅴ/Ⅲ振幅比值與低危晚期早產(chǎn)兒也無顯著性差異。 結(jié)論：合并圍產(chǎn)期疾病的高危晚期早產(chǎn)兒存在腦干聽覺功能損傷,而且主要存在于腦干聽覺通路近中樞部分,外周部分影響不大。 第二部分高危早產(chǎn)兒外周聽閾及腦干聽覺功能異常的高危因素分析 目的：早產(chǎn)兒是神經(jīng)損傷和發(fā)育缺陷的高危人群。通過分析高危早產(chǎn)兒外周聽閾和MLS-BAER參數(shù)與各種圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的關(guān)系,了解導(dǎo)致外周和中樞腦干聽覺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 方法：回顧性分析367例早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月前各發(fā)育階段(矯正胎齡32～42周)外周聽閾的變化及特點(diǎn),以及172例早產(chǎn)兒在矯正胎齡足月時(shí)(矯正胎齡37～42周)腦干聽覺功能狀態(tài)。應(yīng)用多元線性回歸分析外周聽閾及MLS-BAER參數(shù)與圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。 結(jié)果：1)外周聽閾：隨著生后發(fā)育和胎齡的增加,早產(chǎn)兒的外周聽閾均值呈逐漸下降的趨勢(shì)。孕齡偏小、出生體重偏輕的早產(chǎn)兒外周聽閾更高。早產(chǎn)兒外周聽閾異常主要表現(xiàn)為輕中度異常,在發(fā)育早期有少數(shù)嚴(yán)重異常的患者,隨著胎齡增加,外周聽閾異常比率逐漸減少。在矯正胎齡足月時(shí),僅表現(xiàn)為輕度異常。各時(shí)期導(dǎo)致外周聽閾異常的獨(dú)立高危因素分別為：矯正胎齡26～32周,胎膜早破；矯正胎齡32～34周,呼吸暫停；矯正胎齡34～36周,機(jī)械通氣日數(shù)；矯正胎齡36～42周,高膽紅素血癥、1分鐘Apgar評(píng)分、機(jī)械通氣日數(shù)。2)MLS-BAER參數(shù)：矯正胎齡足月時(shí),BPD、NEC與代表腦干聽覺功能近中樞部分的參數(shù)(V波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期以及Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅲ峰間期比值)極顯著相關(guān),而與代表近外周部分的參數(shù)(Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期)不相關(guān)。BPD、NEC是腦干聽覺系統(tǒng)神經(jīng)功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：胎膜早破、高膽紅素血癥、呼吸暫停、機(jī)械通氣、低Apgar評(píng)分為生后發(fā)育早期外周聽閾異常的高危因素。BPD、NEC是早產(chǎn)兒至矯正胎齡足月時(shí)中樞腦干聽覺功能損傷的高危因素。 第三部分支氣管發(fā)育不良患兒腦干聽覺功能發(fā)育研究 目的：隨訪研究新生兒期支氣管肺發(fā)育不良(BPD)對(duì)早產(chǎn)兒未成熟腦發(fā)育和功能的影響,闡明BPD患兒聽覺腦干發(fā)育特點(diǎn),了解BPD患兒腦干聽覺功能的異常和誘發(fā)電位特征性的改變,以及發(fā)生腦干聽覺功能損傷和恢復(fù)的時(shí)間窗。 方法：對(duì)研究期間內(nèi)納入的早產(chǎn)兒每兩周隨訪檢測MLS-BAER(矯正胎齡32、34、36、38、40周),在矯正胎齡36周時(shí)明確BPD診斷,進(jìn)行分組。本研究共納入BPD患兒57例,低危早產(chǎn)兒對(duì)照47例和正常足月兒對(duì)照55例。 結(jié)果：1)外周聽閾：新生兒期,BPD患兒外周聽閾多數(shù)在正常范圍,聽閾異常多為輕度,僅少數(shù)表現(xiàn)為中度異常,無重度異常患兒。隨著生后發(fā)育和矯正胎齡的增加,BPD患兒外周聽閾均值不斷下降,中重度異常的比率也逐漸減少,總的異常比率由32.5%下降至17.2%,輕中度異常比率也分別呈下降趨勢(shì)。在矯正胎齡足月時(shí),外周聽閾異常全部表現(xiàn)為輕度,無中重度異常患兒。2)MLS-BAER參數(shù)：BPD患兒與低危早產(chǎn)兒對(duì)照相比,Ⅰ、Ⅲ波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波峰間期在各個(gè)胎齡階段雖有延長,但組間均無顯著性差異。在矯正胎齡32周,BPD患兒的Ⅴ波潛伏期,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期雖相對(duì)延長,但組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在矯正胎齡34周,BPD患兒的V波潛伏期,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期延長更明顯,在較高刺激速率下顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在矯正胎齡36周,Ⅴ波、Ⅲ-Ⅴ波峰間期延長比矯正胎齡34周時(shí)更顯著,在較低刺激速率即91/s時(shí)即表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并隨刺激速率增加,Ⅰ-Ⅴ波峰間期表現(xiàn)極顯著差異；在矯正胎齡38～40周,V波潛伏期、Ⅲ-V波峰間期延長仍然明顯,但與矯正胎齡36周相比,Ⅰ-Ⅴ波峰間期在組間的差異顯著性程度降低。BPD患兒與足月兒相比,BPD患兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期和Ⅰ-Ⅲ波峰間期均無顯著差異；而Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在所有刺激速率下均顯著延長,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率下較足月兒對(duì)照顯著增高。 結(jié)論：BPD影響早產(chǎn)兒在新生兒期腦干聽覺系統(tǒng)的生長發(fā)育和功能成熟,早產(chǎn)合并BPD可以誘導(dǎo)或者加重腦損傷。在生后發(fā)育過程中,BPD主要影響腦干聽覺通路近中樞部分的功能成熟及發(fā)育,而對(duì)外周部分影響不大。早產(chǎn)BPD患兒矯正胎齡足月前腦干聽覺通路近中樞部更易受累,而且程度較為嚴(yán)重。矯正胎齡34周表現(xiàn)出顯著腦干聽覺系統(tǒng)損傷；矯正胎齡36周損傷仍然繼續(xù)并且達(dá)到嚴(yán)重階段,至矯正胎齡38周損傷仍然存在,但較前程度減輕；矯正胎齡40周腦干聽覺功能已有一定程度恢復(fù),但與同胎齡早產(chǎn)兒相比仍然有顯著性差異。BPD患兒腦干聽覺損傷和恢復(fù)的時(shí)間窗可能為臨床診療和預(yù)后評(píng)估提供參考。 第四部分壞死性小腸結(jié)腸炎對(duì)矯正胎齡足月的早產(chǎn)兒腦干聽覺功能的影響 目的：探討壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)對(duì)于新生兒腦干聽覺功能的影響。 方法：納入早產(chǎn)NEC患兒37例,低危早產(chǎn)兒對(duì)照47例和正常足月兒對(duì)照38例。此外,8例近足月和足月NEC患兒也參與比較分析。所有新生兒均在矯正胎齡足月時(shí)進(jìn)行常規(guī)BAER和MLS-BAER檢測。 結(jié)果：1)外周聽閾：除1例NEC患兒輕度升高外,其余均在正常范圍。2)常規(guī)BAER:NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期,Ⅰ-Ⅲ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均與兩組對(duì)照無顯著差異；然而V波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均較兩組對(duì)照顯著延長,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值顯著增大；Ⅰ-Ⅴ波峰間期在較高刺激速率下較低危早產(chǎn)兒顯著延長,在所有刺激速率下較足月兒對(duì)照顯著延長。NEC早產(chǎn)兒的各波振幅和振幅比值與兩組對(duì)照基本無差異。3)MLS-BAER:在各個(gè)刺激速率下,NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ波潛伏期,Ⅰ-Ⅲ波峰間期均與低危早產(chǎn)兒對(duì)照無顯著差異；然而V波潛伏期在較高刺激速率下顯著延長；Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均較早產(chǎn)兒對(duì)照顯著延長；Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值在較高刺激速率下較早產(chǎn)兒對(duì)照顯著增大。NEC早產(chǎn)兒Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅和振幅比值均與早產(chǎn)兒對(duì)照無顯著差異(除277/s時(shí)Ⅴ波振幅外)。與足月兒對(duì)照相比,在各個(gè)刺激速率下,早產(chǎn)NEC患兒Ⅰ、Ⅲ波潛伏期,Ⅰ-Ⅲ波峰間期與對(duì)照無顯著差異；V波潛伏期、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波峰間期在各個(gè)刺激速率下均比足月對(duì)照顯著延長,而且Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰間期比值顯著增大。NEC早產(chǎn)兒的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波振幅和振幅比值均與足月兒對(duì)照無顯著差異。4)足月NEC患兒與正常足月兒相比,BAER及MLS-BAER各波潛伏期、波峰間期、峰間期比值、振幅及其振幅比值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與常規(guī)BAER相比,MLS-BAER波形更易辨認(rèn),組間差異顯著性更強(qiáng),更易于發(fā)現(xiàn)輕微腦損傷。刺激速率為455/s的波形穩(wěn)定,組間差異顯著,應(yīng)用該刺激頻率進(jìn)行檢測所用的時(shí)間較傳統(tǒng)BAER明顯縮短,更適用于診斷早產(chǎn)兒聽覺腦干損傷。 結(jié)論：與低危早產(chǎn)兒和正常足月兒相比,早產(chǎn)NEC患兒表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)延遲,代表腦干聽覺通路近中樞部分的參數(shù)均顯著異常,存在嚴(yán)重中樞腦干聽覺功能損傷。而足月NEC患兒與正常足月對(duì)照相比各波參數(shù)無明顯差異。NEC可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷,而對(duì)足月兒腦干聽覺功能影響不大：早產(chǎn)合并NEC可誘發(fā)或者加重腦損傷。MLS-BAER較常規(guī)BAER有更大優(yōu)越性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R722.6

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2265684