本文選題：慢性腎臟病 + 蛋白尿��； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：蛋白尿作為一種腎臟疾病的標(biāo)志物,是腎小管上皮細(xì)胞及小管間質(zhì)損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎小管間質(zhì)損傷進(jìn)一步促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展,最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭。在過去幾十年中,眾多文獻(xiàn)報(bào)道蛋白尿損傷腎臟的機(jī)制,如白蛋白引起腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變以及白蛋白通過PKC-6調(diào)控細(xì)胞的凋亡。然而,白蛋白誘導(dǎo)腎臟損傷的具體機(jī)制尚不清楚,臨床上對蛋白尿相關(guān)疾病也缺少有效的治療方案。眾多的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究表明,不管腎臟疾病類型,嚴(yán)重的蛋白尿都是影響其病情進(jìn)展和預(yù)后的最重要因素之一。因此,研究尿蛋白致腎臟損害的作用機(jī)理對延緩腎臟疾病的進(jìn)展、保護(hù)腎功能有重要意義。 腎小管上皮細(xì)胞在受到外界刺激時(shí)會損傷線粒體功能,這些刺激包括：遺傳性線粒體細(xì)胞病、外界有毒生物及缺血再灌注損傷。線粒體是一種復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)器官,參與許多代謝循環(huán)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括能量的產(chǎn)生、活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生、鈣離子平衡以及細(xì)胞凋亡途徑的調(diào)控。Elif Erkan等報(bào)道在人近端腎小管上皮細(xì)胞中白蛋白誘導(dǎo)的凋亡與線粒體有關(guān),但線粒體功能障礙是細(xì)胞凋亡的原因還是結(jié)果尚不清楚。 炎癥小體(inflammasome)作為細(xì)胞內(nèi)信號平臺,在炎癥因子的表達(dá)及活化中發(fā)揮重要作用。炎癥小體可被多種內(nèi)源性物質(zhì)刺激活化,如活性氧、尿酸鈉結(jié)晶和鉀離子流動(dòng)等所活化,并介導(dǎo)2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、痛風(fēng)、阿爾茨海默病等代謝性和免疫性疾病的發(fā)病。在這些炎癥小體中,對NLRP3(NOD-like receptor family, pyrin domain containing3)炎癥小體研究最多。NLRP3炎癥小體基本結(jié)構(gòu)單位是由NLRP3、接頭蛋白ASC(apoptosis speck protein with CARD)和胱天蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific protease, caspase)-1組成,在靜息狀態(tài)下以無活性的形式存在于細(xì)胞內(nèi),當(dāng)細(xì)胞受到特定刺激,NLRP3與ASC結(jié)合后招募pro-caspase-1,形成復(fù)合體,產(chǎn)生具有生物活性的caspase-1,即白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1p轉(zhuǎn)化酶,后者作用于pro-IL-1β和pro-IL-18等炎癥因子前體,繼而產(chǎn)生具有致炎活性的IL-1p和IL-18,參與機(jī)體天然免疫應(yīng)答及細(xì)胞損傷。由此可見,NLRP3炎癥小體不僅可促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生,還能促進(jìn)炎癥因子的活化,是局部炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的中心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體在腎損傷中發(fā)揮重要作用。在單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction, UUO)[1及腎缺血再灌注(ischemia reperfusion injury, IRI)小鼠模型中,NLRP3基因敲除小鼠可阻斷UUO及IRI引起的小管損傷和炎癥反應(yīng)。對人類腎臟疾病的研究也發(fā)現(xiàn),在多種慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD),如IgA腎病、膜性腎病、狼瘡性腎炎等,以及在急性腎損傷,如新月體性腎炎和急性腎小管壞死腎組織中NLRP3表達(dá)顯著增加,且與腎功能密切相關(guān)。但在白蛋白負(fù)荷模型中,NLRP3炎癥小體發(fā)揮的作用尚不明確。 業(yè)已證實(shí),線粒體功能障礙在NLRP3炎癥小體活化中發(fā)揮重要作用,線粒體ROS及轉(zhuǎn)位入胞漿的線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)均可誘導(dǎo)LRP3炎癥小體活化。文獻(xiàn)報(bào)道線粒體自噬可抑制NLRP3炎癥小體的活化。線粒體線粒體抗病毒蛋白(mitochondrial anti-viral signaling protein, MAVS)可促進(jìn)NLRP3炎癥小體定位于線粒體,而NLRP3通過MAVS作用于線粒體,進(jìn)一步完成活化過程。目前的文獻(xiàn)報(bào)道都集中于線粒體功能對NLRP3炎癥小體活化的影響,但NLRP3炎癥小體活化對線粒體功能障礙的影響未見報(bào)道。 蛋白尿作為腎臟疾病的標(biāo)志物及獨(dú)立危險(xiǎn)因素,通過促進(jìn)炎癥因子的釋放損傷腎小管,進(jìn)而參與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展。激活的NLRP3炎癥小體促進(jìn)炎癥因子的釋放,參與腎臟疾病的發(fā)展過程。目前僅有一篇文獻(xiàn)報(bào)道蛋白尿可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化。炎癥因子作為蛋白尿與NLRP3炎癥小體促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)展過程的共同途徑,在蛋白尿相關(guān)的腎臟病中,其可能是蛋白尿與NLRP3炎癥小體關(guān)系的紐帶。我們推測NLRP3炎癥小體在蛋白尿相關(guān)的腎臟病中發(fā)揮重要作用,其機(jī)制需進(jìn)一步探討。 第一部分慢性腎臟病患兒腎組織中NLRP3表達(dá)及其與蛋白尿的關(guān)系目的：觀察NLRP3在慢性腎臟病患兒腎組織中的表達(dá)。方法：慢性腎臟病患兒18例,男11例(61%),女7例(39%),平均年齡9歲6個(gè)月。病種分別為：紫癜性腎炎8例,IgA腎病3例,IgM腎病2例,狼瘡性腎炎2例,局灶節(jié)段性腎小球硬化1例,膜性腎病1例,系膜增生性腎炎1例。按蛋白尿的程度將CKD患兒分為輕度蛋白尿組(尿蛋白1.0g/24h)6例、中度蛋白尿組(尿蛋白1-3g/24h)6例和重度蛋白尿組(尿蛋白3.0g/24h)6例。尿蛋白正常組(0-1g/24h)6例,其腎臟組織來源于腎臟腫瘤切除術(shù)后腫瘤周邊腎組織。應(yīng)用免疫組化檢測活檢腎組織中NLRP3的表達(dá),并分析其與蛋白尿的相關(guān)性。 結(jié)果：免疫組化染色結(jié)果顯示CKD患兒的活檢腎組織NLRP3表達(dá)量較正常腎組織明顯增多,并且以重度蛋白尿患兒的活檢腎組織NLRP3表達(dá)最強(qiáng)。NLRP3表達(dá)主要位于腎小管部位,腎小球部位未見表達(dá)。積分光密度(integrated optical density, IOD)統(tǒng)計(jì)值顯示隨著蛋白尿程度的加重,NLRP3的表達(dá)逐漸增加。對尿蛋白量與NLRP3的IOD值進(jìn)行回歸分析,結(jié)果顯示NLRP3的表達(dá)與蛋白尿程度成正相關(guān)(r2=0.8215,P0.01)。 結(jié)論：慢性腎臟病患兒腎組織中NLRP3表達(dá)顯著增加,且NLRP3表達(dá)與蛋白尿程度呈正相關(guān)。 第二部分NLRP3炎癥小體活化在蛋白尿介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷中的作用 目的：探討NLRP3炎癥小體活化在蛋白尿介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷中的作用。方法：體外培養(yǎng)小鼠腎近端小管上皮細(xì)胞(mouse proximal tubular epithelial cells,mPTCs),應(yīng)用不同濃度的白蛋白(2、5、10、20g/ml)刺激不同的時(shí)間(2、4、8、12、24、48h)。體內(nèi)研究中,對NLRP基因敲除(NLRP3-/-)小鼠通過腹腔注射白蛋白構(gòu)建白蛋白負(fù)荷小鼠模型,分為四組：野生型對照組,野生型白蛋白組,NLRP3-/-對照組,NLRP3-/-白蛋白組,于第12天處死小鼠,檢測PAS染色后光鏡下腎組織病理形態(tài)學(xué)改變、電鏡下腎組織微觀結(jié)構(gòu)改變、腎小管損傷及NLRP3炎癥小體活化相關(guān)指標(biāo)。同樣,對caspasel基因敲除(caspasel-/-)小鼠,應(yīng)用相同的方法制備白蛋白負(fù)荷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒⑦M(jìn)行分組。應(yīng)用real-time PCR和western blot檢測腎小管上皮細(xì)胞E-cadherin、a-SMA、vimentin及NLRP3炎癥小體活化后相關(guān)指標(biāo)(NLRP3、caspase1、IL-1β及IL-18)的表達(dá)；應(yīng)用Hoechst染色及Annexin V-PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡；應(yīng)用TUNEL檢測腎組織中腎小管上皮細(xì)胞凋亡。 結(jié)果：(1)白蛋白呈劑量及時(shí)間依賴性地誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的損傷,表現(xiàn)為mPTC的凋亡及表型轉(zhuǎn)化,包括E-cadherin的表達(dá)下降,α-SMA及vimentin的表達(dá)增多。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示不同劑量的白蛋白刺激mPTC24h,5mg/ml白蛋白開始誘導(dǎo)(?)PTC凋亡(8%),20mg/ml白蛋白誘導(dǎo)rmPTC凋亡達(dá)11.5%。核酸與蛋白水平結(jié)果顯示白蛋白處理mPTC12h,白蛋白顯著誘導(dǎo)E-cadherin下降,α-SMA及vimentin增加。(2)NLRP3炎癥小體的活化也與白蛋白呈劑量及時(shí)間依賴性的關(guān)系,表現(xiàn)為白蛋白呈劑量及時(shí)間依賴性地誘導(dǎo)NLRP3、 caspase1、IL-1β及IL-18的表達(dá)增多。10mg/ml白蛋白刺激mPTC8h后,NLRP3炎癥小體開始活化,早于白蛋白誘導(dǎo)的mPTC損傷(12h),提示白蛋白可能通過激活NLRP3炎癥促進(jìn)mPTC損傷。(3)NLRP3siRNA阻斷NLRP3炎癥小體的活化,表現(xiàn)為NLRP3siRNA阻斷白蛋白誘導(dǎo)的caspase1、IL-1β及IL-18的增多；同時(shí),NLRP3siRNA抑制白蛋白誘導(dǎo)的mPTC損傷,表現(xiàn)為Hocehest染色及Annexin V-PI雙染流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示NLRP3siRNA抑制白蛋白誘導(dǎo)的(?)PTC凋亡；核酸及蛋白水平結(jié)果提示NLRP3siRNA抑制白蛋白誘導(dǎo)的E-cadherin下降,α-SMA及vimentin的增多；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,NLRP3及caspasel基因敲除的白蛋白負(fù)荷小鼠腎小管損傷較野生型白蛋白小鼠明顯好轉(zhuǎn),表現(xiàn)為PAS染色后,光鏡下觀察,基因敲除的白蛋白負(fù)荷組較野生型白蛋白組刷狀緣脫落以及小管萎縮明顯減少；電鏡下,基因敲除的白蛋白負(fù)荷組腎小管維持完整的刷狀緣；TUNEL染色結(jié)果顯示,基因敲除的白蛋白負(fù)荷組較野生型白蛋白組腎小管細(xì)胞凋亡顯著減少；核酸及蛋白水平結(jié)果顯示,基因敲除的白蛋白負(fù)荷組較野生型白蛋白組,E-cadherin表達(dá)上升,a-SMA與vimentin的表達(dá)下降。同時(shí),NLRP3-/-及caspase1-/-抑制白蛋白負(fù)荷模型誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的活化。表現(xiàn)為NLRP3下游分子caspase1、IL-Iβ及IL-18表達(dá)水平的下降。 結(jié)論：白蛋白通過活化NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷。 第三部分線粒體功能障礙在蛋白尿誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化中的作用 目的：探討線粒體功能障礙在蛋白尿誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化中的作用。 方法：體外培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞,應(yīng)用不同濃度的白蛋白(2、5、10、20g/m1)刺激不同的時(shí)間(2、4、8、12、24、48h),或應(yīng)用MnTBAP (100μM)、CsA (0.5μg/ml)預(yù)處理腎小管上皮細(xì)胞30min。通過腹腔注射白蛋白構(gòu)建白蛋白負(fù)荷小鼠模型,129系小鼠18只,隨機(jī)分為3組：正常組、白蛋白負(fù)荷模型組組、MnTBAP干預(yù)組,于第12天處死小鼠。采用熒光探針DCHFDA染料檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生；熒光素酶法檢測細(xì)胞內(nèi)ATP含量；流式細(xì)胞術(shù)檢測線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential, MMP);通過RT-PCR檢測tDNA拷貝數(shù)的變化；應(yīng)用western blotting檢測細(xì)胞色素C的釋放,電鏡檢測腎小管線粒體形體的改變。應(yīng)用real-time PCR和western blot檢測腎小管上皮細(xì)胞E-cadherin、a-SMA、vimentin及NLRP3炎癥小體活化相關(guān)指標(biāo)(NLRP3、 caspase1、IL-1β及IL-18)的表達(dá)；應(yīng)用Hoechst染色及Annexin V-PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡；應(yīng)用TUNEL檢測腎組織中腎小管上皮細(xì)胞凋亡；PAS染色光鏡下觀察腎組織形態(tài)學(xué)改變,電鏡下腎組織微觀結(jié)構(gòu)改變、腎小管損傷。 結(jié)果：(1)白蛋白呈劑量依賴性地誘導(dǎo)線粒體ROS生成、MMP下降、ATP合成以及mtDNA拷貝數(shù)減少。白蛋白濃度在為5mg/ml時(shí)即開始有影響,20mg/ml時(shí)影響最大(增加320%,P0.01)。(2)應(yīng)用10mg/ml白蛋白刺激mPTC不同時(shí)間,刺激30min時(shí),ROS生成量顯著增加(增加310%,P0.01),1h時(shí)ROS生成最多(增加487%,P0.01),且ROS維持4h。白蛋白刺激8h起,MMP顯著下降(下降49%,P0.01),ATP合成及mtDNA拷貝數(shù)也顯著減少。而白蛋白誘導(dǎo)mPTC的損傷僅在白蛋白持續(xù)刺激mPTC24h時(shí)才出現(xiàn),提示白蛋白誘導(dǎo)的線粒體功能障礙早于mPTC損傷。(3)MnTBAP及CsA阻斷白蛋白誘導(dǎo)的mPTC損傷,表現(xiàn)為MnTBAP及CsA抑制mPTC凋亡及抑制mPTC表型轉(zhuǎn)換；同時(shí),MnTBAP及CsA阻斷線粒體功能障礙,表現(xiàn)為MnTBAP及CsA抑制ROS的產(chǎn)生,恢復(fù)MMP、ATP合成與mtDNA拷貝數(shù)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,MnTBAP干預(yù)組腎小管損傷較白蛋白組顯著好轉(zhuǎn),表現(xiàn)為MnTBAP干預(yù)組較白蛋白組,光鏡下刷狀緣脫落及小管萎縮明顯減少；電鏡下維持完整的腎小管刷狀緣；腎小管細(xì)胞凋亡明顯減少；E-caderin表達(dá)上升,a-SMA與vimentin的表達(dá)下降。同時(shí),MnTBAP干預(yù)組較白蛋白組,線粒體功能障礙顯著緩解,表現(xiàn)為電鏡下白蛋白組線粒體嵴消失,線粒體腫大,而MnTBAP干預(yù)組線粒體形態(tài)正常；MnTBAP干預(yù)組較白蛋白組,從線粒體釋放到胞漿的細(xì)胞色素C顯著減少；mtDNA拷貝數(shù)及ND1與ATP合酶表達(dá)量明顯增多。(4)在體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞中,MnTBAP及CsA阻斷白蛋白誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化,表現(xiàn)為NLRP3表達(dá)下降,caspase1、IL-1β及IL-18成熟體表達(dá)也減少。MnTBAP干預(yù)組小鼠NLRP3炎癥小體活化被抑制,與上述體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。(5)NLRP3siRNA阻斷白蛋白誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能障礙,表現(xiàn)為線粒體ROS生成減少、MMP升高、ATP水平上升以及atDNA拷貝數(shù)增多。NLRP3-/-及caspasel-/-白蛋白負(fù)荷組較野生型白蛋白負(fù)荷組,線粒體功能障礙明顯好轉(zhuǎn),表現(xiàn)為電鏡下野生型白蛋白負(fù)荷組線粒體嵴消失,線粒體腫大,而NLRP3-/-及caspasel-/-白蛋白負(fù)荷組線粒體形態(tài)正常；NLRP3-/-及caspasel-/-白蛋白負(fù)荷組較野生型白蛋白負(fù)荷組,從線粒體釋放到胞漿的細(xì)胞色素C顯著減少,mtDNA拷貝數(shù)及ATP合酶表達(dá)量明顯增多。 結(jié)論：白蛋白通過線粒體功能障礙激活NLRP3炎癥小體,從而損傷mPTC；抑制NLRP3炎癥小體的活化可阻斷線粒體功能障礙。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R726.9

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本文編號：2062485